Des chercheurs de l’Université nationale de Singapour (NUS) ont développé un nouveau concept biomimétique pour convertir les sucres naturels en diverses classes de glycosides et de glycoprotéines stables sans recourir à la chimie des groupes protecteurs. Cette innovation promet d’accélérer la synthèse des glucides et la modification post-traductionnelle des protéines, avec des applications potentielles pour les secteurs pharmaceutique, cosmétique et biotechnologique.
L’équipe de recherche était dirigée par le professeur agrégé Koh Ming Joo du département de chimie du NUS, en collaboration avec le professeur Benjamin G. Davis du Rosalind Franklin Institute et de l’Université d’Oxford, au Royaume-Uni. Leur avancée en matière de recherche a été publié dans la revue Nature le 19 juin 2024.
Les glucides jouent un rôle indispensable dans les processus biologiques, et la simple fixation d’un fragment glycosyle ajoute souvent des fonctions souhaitables. En raison de leur importance, des efforts considérables ont été consacrés à la synthèse de ces glucides et de leurs dérivés afin de mieux comprendre leurs propriétés et fonctions, ainsi qu’au développement de médicaments à base de sucre, d’ingrédients de soin de la peau et d’autres produits précieux.
En particulier, les composés C-glycosyle ont gagné en importance en tant qu’imitations des O-glycosides métaboliquement stables et souvent plus puissantes sur le plan biologique.
Cependant, la synthèse chimique des composés C-glycosyle est traditionnellement gênée par la nécessité de stratégies de groupes protecteurs en plusieurs étapes et par des conditions difficiles, qui génèrent des déchets excessifs. En effet, les sucres natifs contiennent plusieurs groupes hydroxyles de réactivité similaire, ce qui rend difficile une réaction sélective avec eux sans utiliser de groupes protecteurs. Pendant de nombreuses années, les inefficacités pratiques de ces approches ont limité leur utilisation en glycochimie synthétique et dans des conditions nécessitant une biocompatibilité élevée.
Le professeur Koh a déclaré : « De nombreux groupes de recherche, y compris le nôtre, se sont efforcés sans relâche de concevoir une approche de glycosylation chimique sans groupe protecteur qui puisse transformer directement les sucres natifs en glycosides souhaités par fonctionnalisation sélective à la position anomérique. être extrêmement difficile.
Technologie « cap et glycosylate » inspirée de la nature
Les enzymes connues sous le nom de glycosyltransférases sont très compétentes dans la médiation de glycosylations sélectives au niveau du carbone anomère sans avoir à protéger les groupes hydroxyles restants. Les chercheurs se sont inspirés de la nature en concevant une approche chimique biomimétique qui active et remplace préférentiellement le groupe hydroxyle anomère d’un sucre natif par un thiol nucléophile (un processus appelé coiffage).
Cela génère un intermédiaire thioglycoside temporaire qui, dans des conditions photoinduites, subit un couplage croisé désulfuratif stéréocontrôlé avec un réactif approprié (un processus appelé glycosylation). Semblable à la nature, cette stratégie « cap et glycosylate » convertit les sucres natifs en glycosides en une seule opération.
Pour démontrer la large applicabilité de cette technologie, les chercheurs ont synthétisé des composés C-glycosyle, S-glycosyle, Se-glycosyle et O-glycosyle densément fonctionnalisés. Au-delà de la glycosylation de petites molécules, la méthode peut être étendue à des biomolécules complexes.
Auparavant, la glycosylation chimique post-traductionnelle des protéines par fonctionnalisation anomérique directe des sucres natifs était un défi et était largement inexplorée. Dans le nouveau travail, la C-glycosylation de quatre protéines de tailles et de plis différents a été réalisée avec succès, soulignant la puissance de l’approche « capuchon et glycosylate ».
Le professeur Davis a déclaré : « Notre groupe a passé plusieurs années à explorer l’idée d’insérer des informations dans des molécules biologiques telles que les protéines et les sucres pour modifier leur fonction. L’une des choses que nous avons découvertes est que les radicaux centrés sur le carbone sont merveilleusement utiles et pourtant intermédiaires réactifs bénins pour réaliser de nouvelles chimies dans les systèmes biologiques.
« Dans cette recherche, en générant des radicaux libres glycosyle comme intermédiaires directement à partir des sucres natifs, nous essayons d’imiter ce qui se passe en biologie pour rendre la synthèse de ces glycosides et glycoprotéines beaucoup plus efficace. Cette « récolte » efficace des sucres natifs qui peuvent être branché directement sur de nouveaux glycoconjugués a le potentiel d’ouvrir un certain nombre de voies différentes, y compris le développement de diverses thérapies à base de sucre.
« Nous pensons que cette technologie biomimétique de type « cap et glycosylate » ouvrirait la voie à la modernisation de la synthèse des glucides et des glycoconjugués sans avoir recours à des groupes protecteurs. Cela apporterait d’énormes avantages en matière d’économies de coûts, de temps et de main d’œuvre, permettant ainsi aux chercheurs d’accéder rapidement aux saccharides et aux glycosylates. offrant une plate-forme pratique pour introduire des groupes glycosyle totalement non protégés dans les systèmes biologiques », a ajouté le professeur associé Koh.
Plus d’information:
Yi Jiang et al, Fonctionnalisation radicale directe des sucres natifs, Nature (2024). DOI : 10.1038/s41586-024-07548-0