Lorsqu’un ennemi envahit, les défenseurs sont transportés sur place pour neutraliser les maraudeurs. Dans le corps humain, un transporteur protéique appelé SPNS2 transporte les molécules S1P des cellules endothéliales pour rallier la réponse des cellules immunitaires dans les organes et tissus infectés.
Utilisant des nanocorps spécialement développés qui se lient à SPNS2 et agrandissent la structure entière, la structure SPNS2 agrandie permet de visualiser les molécules S1P par microscopie électronique cryogénique. Les scientifiques du programme de recherche translationnelle en immunologie de la faculté de médecine Yong Loo Lin de l’université nationale de Singapour et leurs partenaires ont analysé la structure de la protéine SPNS2 au niveau atomique, ce qui pourrait fournir de meilleures informations sur la façon dont les molécules de signalisation S1P sont libérées pour communiquer avec les cellules immunitaires pour réguler les réponses inflammatoires.
« Voir, c’est croire. Ce travail montre que SPNS2 exporte directement S1P pour la signalisation et qu’il est possible d’inhiber sa fonction de transport avec de petites molécules. Ce travail constitue la base pour comprendre comment S1P est libéré par SPNS2 et comment cette fonction protéique est inhibée par petites molécules pour le traitement des maladies inflammatoires », a déclaré le chef d’équipe, le Dr Nguyen Nam Long.
La protéine SPNS2 permet la liaison des molécules de signalisation S1P pour déclencher le départ des cellules immunitaires des ganglions lymphatiques et induire une inflammation dans différentes parties du corps en cas de besoin. Composée d’acides aminés, la protéine SPNS2 est suffisamment malléable pour changer de forme et de structure afin de libérer les molécules de signalisation S1P à travers de petites cavités situées à l’intérieur de la protéine.
Grâce à la découverte de la façon dont la protéine SPNS2 libère les molécules S1P, la structure SPNS2 peut être exploitée pour le développement futur de médicaments. Semblable à la découverte de la forme de la serrure avant la conception de la clé, cette découverte éclaire davantage la manière dont les futurs médicaments peuvent être conçus pour mieux cibler la protéine afin d’augmenter l’efficacité des médicaments.
Cette découverte s’appuie sur des recherches antérieures, qui ont montré que la suppression de la protéine SPNS2 d’un modèle préclinique bloque efficacement la voie de signalisation S1P, de sorte que les molécules de signalisation S1P ne peuvent pas être transportées pour inciter les cellules immunitaires à quitter le ganglion lymphatique pour induire une inflammation. La protéine SPNS2 et la molécule de signalisation S1P sont nécessaires au recrutement des cellules immunitaires dans les organes inflammatoires, ce qui sert au traitement de diverses maladies inflammatoires.
« À l’aide de modèles précliniques, nous avons montré que le ciblage des protéines SPNS2 dans l’organisme bloque les réponses inflammatoires dans des maladies telles que la sclérose en plaques. Ce travail nous a donné la possibilité d’inhiber sa fonction de transport avec de petites molécules qui contribueront grandement pour traiter les maladies inflammatoires de manière plus efficace et efficiente », a déclaré le Dr Nguyen.
Le document a été publié dans Recherche cellulaire en décembre 2023.
Plus d’information:
Yaning Duan et al, Base structurelle du transport de la sphingosine-1-phosphate via le SPNS2 humain, Recherche cellulaire (2023). DOI : 10.1038/s41422-023-00913-0