Les complexes protéiques qui jouent un rôle essentiel dans le lancement d’une réponse immunitaire s’assemblent en gouttelettes qui se forment dans l’environnement liquide des cellules, un peu comme des gouttelettes d’huile dans l’eau, rapportent les scientifiques de l’UT Southwestern dans une nouvelle étude. Les conclusions, publiées dans Cellule moléculairepourraient conduire à de nouvelles interventions pour réguler l’immunité chez les personnes ayant des réponses immunitaires hyperactives ou sous-actives.
« Ces gouttelettes fonctionnent essentiellement comme des microréacteurs qui concentrent les protéines et leurs substrats à l’intérieur. C’est comme former des compartiments sans avoir besoin de membranes pour les entourer », a déclaré le responsable de l’étude, Zhijian « James » Chen, Ph.D., professeur de biologie moléculaire et directeur du Centre. pour la recherche sur l’inflammation à l’UTSW, chercheur à l’Institut médical Howard Hughes et lauréat du prix Breakthrough 2019 en sciences de la vie.
Il y a plus de deux décennies, le laboratoire Chen a découvert qu’une protéine appelée ubiquitine s’assemble en chaînes à l’intérieur des cellules lorsque les cellules sont exposées à des molécules inflammatoires, telles que l’interleukine-1β (IL-1β) ou le facteur de nécrose tumorale α (TNFα). Le Dr Chen et ses collègues ont montré que les chaînes sont essentielles pour favoriser une réponse immunitaire et peuvent activer un groupe de protéines connu sous le nom de complexe IκB (IKK), qui comprend un composant connu sous le nom de NEMO. Ce complexe déclenche à son tour une protéine appelée NF-κB pour se déplacer vers le noyau et activer des centaines de gènes liés au système immunitaire. Mais la façon dont les chaînes de polyubiquitine, NEMO et IKK se rejoignent n’est pas claire.
Pour répondre à cette question, l’équipe du Dr Chen a mélangé de l’ubiquitine et du NEMO dans des tubes à essai avec une protéine appelée TRAF6, qui favorise l’assemblage de l’ubiquitine en chaînes. Ils ont vu que NEMO et les chaînes de polyubiquitine s’assemblaient en gouttelettes liquides qui restaient séparées du milieu liquide dans les tubes à essai. Des expériences sur des cellules humaines ont montré que NEMO et les chaînes de polyubiquitine affichaient le même comportement de « séparation de phase » après que les cellules aient été exposées à l’IL-1β ou au TNFα. Lorsque IKK est entré dans ces gouttelettes, il s’est activé et a déclenché NF-κB pour se déplacer vers le noyau. Plus les chaînes de polyubiquitine sont longues, plus les gouttelettes qu’elles forment avec NEMO sont grosses et plus la réponse immunitaire qu’elles déclenchent est forte, a expliqué le Dr Chen.
L’équipe a ensuite étudié ce processus en utilisant NEMO qui a été modifié par des mutations associées à une maladie rare connue sous le nom de syndrome de déficience NEMO, qui émousse sévèrement la réponse immunitaire aux infections bactériennes. NEMO qui portait ces mutations ne pouvait pas se condenser efficacement en gouttelettes avec des chaînes de polyubiquitine, empêchant la cascade d’événements qui déclenche une réponse immunitaire.
Le Dr Chen a noté qu’une meilleure compréhension de ce phénomène de séparation des phases liquides pourrait éventuellement conduire à des traitements du syndrome de déficit en NEMO et à des interventions visant à contrer l’immunité hyperactive ou sous-active, la cause profonde des troubles auto-immuns et une sensibilité accrue aux infections, respectivement.
Mingjian Du et al, La séparation en phase liquide de NEMO induite par les chaînes de polyubiquitine active NF-κB, Cellule moléculaire (2022). DOI : 10.1016/j.molcel.2022.03.037