La mescaline, un hallucinogène naturel connu depuis l’Antiquité, était non seulement un produit favori des artistes et des bohèmes, mais aussi un pilier de la recherche sur le cerveau tout au long de la première moitié du XXe siècle, jusqu’à ce qu’elle soit éclipsée dans les années 1950 par le LSD synthétique, beaucoup plus puissant. Aujourd’hui, avec le regain d’intérêt pour les psychédéliques comme thérapies potentielles pour les troubles psychiatriques, la recherche sur la mescaline suscite à nouveau l’espoir d’un traitement.
Malheureusement, une attention renouvelée pousse sa source naturelle, le petit cactus peyotl à croissance lente, au bord de l’extinction. étude publié dans Plante moléculaireDes chercheurs de l’Institut Weizmann des sciences ont fait le premier pas crucial vers une production durable de mescaline : ils ont révélé, étape par étape, comment elle est fabriquée exactement dans le peyotl.
« Apprendre à copier ce processus naturel grâce à la biotechnologie contribuera à garantir un approvisionnement constant en mescaline pour le développement de nouveaux médicaments psychiatriques », explique le Dr Shirley (Paula) Berman, qui a dirigé cette recherche dans le laboratoire du professeur Asaph Aharoni au département des sciences végétales et environnementales de Weizmann.
Les scientifiques ne savent toujours pas pourquoi certains cactus produisent de la mescaline. Il se peut que cette plante protège le peyotl, un cactus bulbeux qui pousse au ras du sol et qui n’a pas d’épines, en donnant un goût amer à sa chair ou en dissuadant les insectes et autres prédateurs de le consommer en modifiant leur état physiologique. Mais dans ce cas, pourquoi le cactus San Pedro, un parent éloigné du peyotl qui possède des épines, produit-il également de la mescaline, bien qu’en plus petite quantité ?
La voie biochimique de fabrication de la mescaline est étudiée depuis des années, mais la plupart des étapes restent hypothétiques et les enzymes impliquées dans chaque étape sont inconnues.
Dans la nouvelle étude, Berman et ses collègues ont commencé par déchiffrer l’intégralité du génome du cactus peyotl, déterminant quels gènes sont exprimés dans quelles parties de la plante, en particulier dans les couches externes de sa couronne, appelées le bouton, où la concentration la plus élevée de mescaline a été mesurée.
Grâce à la spectroscopie de masse, ils ont ensuite identifié une série de molécules candidates potentiellement impliquées dans la production de mescaline. Ils ont également sélectionné des gènes candidats pour chaque type d’enzyme ayant le potentiel de catalyser les réactions biochimiques pertinentes et ont testé leurs activités après avoir exprimé chaque gène dans des bactéries, des levures ou des plantes modèles.
Forts de ces connaissances, ils ont complété le puzzle en reconstituant l’intégralité du processus de fabrication de la mescaline dans le peyotl.
À partir d’un seul acide aminé, la tyrosine, la production de mescaline se déroule en six étapes qui impliquent quatre familles d’enzymes et trois types de réactions biochimiques. Les chercheurs ont documenté toutes ces étapes, jusqu’au plus petit détail, déterminant même comment des enzymes très similaires pourraient aider à produire différentes substances chimiques végétales à partir d’une molécule particulière, en fonction de la façon dont cette molécule s’ancre dans la structure 3D de chaque enzyme.
Tout au long de l’étude, ils ont comparé la fabrication de mescaline dans le peyotl à la manière sensiblement différente dont elle est fabriquée dans le cactus San Pedro, obtenant ainsi plus d’informations sur la biologie des deux.
Finalement, les scientifiques ont entrepris de reconstruire la voie en dehors des cactus, et ils ont réussi à recréer cinq des six étapes de fabrication de la mescaline, y compris la génération de toutes les molécules intermédiaires, dans une plante de tabac modèle.
La tâche était difficile, car la plante détournait sans cesse certains de ces intermédiaires pour des processus sans rapport avec la mescaline. Cela a conduit les chercheurs à conclure quels intermédiaires devraient être produits en plus grande quantité dans une voie artificielle pour arriver au résultat souhaité.
« Dans des études futures, nous espérons reproduire l’intégralité de la voie en laboratoire, afin de développer une méthode de fabrication de quantités utiles de mescaline naturelle dans la levure ou dans des plantes plus grandes et à croissance plus rapide que le peyotl », explique Berman.
Elle ajoute que la population de peyotl est en déclin dans la nature, en partie à cause de la récolte non durable des chasseurs de peyotl qui coupent la plante trop près de la racine. La création de sources alternatives de mescaline naturelle pourrait aider à préserver le cactus en voie de disparition tout en garantissant un approvisionnement en mescaline pour les utilisations autorisées.
Bien qu’il soit interdit dans de nombreux pays, son utilisation est généralement autorisée lors des cérémonies religieuses et, avec une autorisation spéciale, dans la recherche scientifique et médicale.
« La mescaline interagit avec les récepteurs de la sérotonine, une substance chimique présente dans le cerveau, qui sert de cible à tout un groupe de médicaments contre la dépression, les TOC et d’autres troubles de l’humeur », explique Berman. « Les médicaments de nouvelle génération qui seront développés à partir de la mescaline et d’autres substances psychédéliques pourraient avoir une durée d’action plus longue et avoir moins d’effets secondaires que les médicaments existants. »
En plus de rendre la mescaline disponible pour la découverte de médicaments, inciter d’autres plantes que le peyotl à produire de la mescaline permettra également des études clarifiant les fonctions de l’hallucinogène dans les cactus.
Berman déclare : « Nous ne pouvons que deviner quelles pourraient être ces fonctions, mais nous le saurons si nous constatons, par exemple, que les insectes évitent une plante conçue pour produire de grandes quantités de mescaline, ou que cette plante est inhabituellement résistante aux rayons UV. »
Plus d’informations :
Paula Berman et al, La voie de biosynthèse de l’hallucinogène mescaline et sa reconstruction hétérologue, Plante moléculaire (2024). DOI : 10.1016/j.molp.2024.05.012