Les médicaments à base de petits ARN interférents (siRNA) sont une classe d’agents thérapeutiques qui réduisent au silence des gènes spécifiques associés à des maladies héréditaires. Cependant, les médicaments à base de siRNA présentent des défis car ils réduisent souvent au silence des gènes autres que ceux ciblés, ce qui entraîne des effets secondaires.
En utilisant du formamide, un groupe de l’Université de Nagoya au Japon a réussi à modifier chimiquement l’ARNsi pour réduire les risques de ces effets hors cible, améliorant ainsi la sécurité des médicaments à base d’ARNsi pour la thérapie génétique. Les résultats ont été publié dans Recherche sur les acides nucléiques.
Les siRNA sont des ARN courts à double brin. Les siRNA interagissent avec l’ARN messager (ARNm) de la cible, le modèle des protéines, ce qui entrave leur expression. En réduisant au silence les produits de gènes nocifs, tels que les protéines responsables de maladies, les siRNA constituent un traitement potentiel pour toute une série de maladies génétiques.
Cependant, le potentiel thérapeutique des siRNA est limité par des effets hors cible, qui se produisent lorsque les siRNA interagissent avec des brins d’ARNm non ciblés. Ces interactions non intentionnelles peuvent entraîner des altérations néfastes de gènes essentiels, perturbant les processus cellulaires et altérant la réponse immunitaire.
Une cause importante de ces effets hors cible est une région de sept nucléotides appelée région d’ensemencement, située dans le brin guide de l’ARNsi, qui est essentielle à la reconnaissance de la cible. Les effets hors cible se produisent fréquemment parce que la séquence de la région d’ensemencement forme des paires de bases avec des brins d’ARNm non ciblés.
« L’effet hors cible se produit probablement lorsque des ARNm non ciblés existent et forment des paires de bases avec la région d’origine de l’ARNsi », explique le professeur Hiroshi Abe. « Nous avons réalisé que l’effet hors cible pouvait être supprimé en réduisant la capacité d’appariement de bases ou la stabilité du double brin dans cette région d’origine à l’aide d’une modification chimique, garantissant qu’un complexe stable ne se forme que lorsque le brin guide entier se lie à l’ARNm cible. »
Le groupe dirigé par le professeur Abe et son étudiant Kohei Nomura a utilisé une modification de formamide pour modifier l’ARNsi dans cette région importante. Les groupes formamide peuvent inhiber la formation de liaisons hydrogène.
Dans l’ARNm, les liaisons hydrogène entre les bases complémentaires sont essentielles à la stabilité de la double hélice. Le formamide interfère avec ces liaisons hydrogène, ce qui entraîne une déstabilisation de la structure hélicoïdale de l’ARNm, provoquant une dénaturation ou une séparation des brins. Sans formation de brin, la liaison à la région d’origine de l’ARNsi est difficile, ce qui réduit le risque d’effets hors cible.
« Cette modification a permis de supprimer les effets hors cible avec une efficacité supérieure à celle des modifications chimiques existantes », a déclaré Abe. « L’introduction de la modification à un seul endroit a permis d’obtenir l’effet souhaité, ce qui a permis une conception de séquence d’ARNsi extrêmement flexible. »
Les siRNA chimiquement modifiés à l’aide de cette modification devraient être utilisés comme médicaments siRNA avec moins d’effets secondaires. Nomura pense que la recherche a des applications potentielles comme médicaments siRNA pour des maladies telles que l’amylose à transthyrétine héréditaire, la porphyrie hépatique aiguë, l’hyperoxalurie primaire de type 1, l’hypercholestérolémie primaire et la dyslipidémie mixte.
Plus d’informations :
Kohei Nomura et al, Synthèse de phosphoramidites de 2′-formamidonucleoside pour supprimer les effets hors cible des siRNA basés sur les graines, Recherche sur les acides nucléiques (2024). DOI: 10.1093/nar/gkae741