Ferhat Ay, Ph.D., professeur agrégé à l’Institut La Jolla d’immunologie, construit certaines des plus petites cartes du monde. Le Dr Ay utilise des ordinateurs pour transformer des séquences génomiques d’ADN en cartes 3D. Ces cartes peuvent révéler comment les gènes interagissent et comment le corps combat la maladie.
Il y a un besoin urgent de biologistes informaticiens comme le Dr Ay. Grâce à de nouveaux outils de séquençage plus abordables, les scientifiques génèrent aujourd’hui des ensembles de données de plus en plus volumineux. Le Dr Ay a développé de nouvelles méthodes pour trier rapidement les « big data » et découvrir les modèles qui comptent.
Votre laboratoire est très différent du laboratoire d’immunologie habituel. Que pouvez-vous accomplir avec les ordinateurs ?
Dr Ay : Nous examinons un certain nombre de caractéristiques différentes de votre ADN, y compris la façon dont il est replié et quelles parties portent des marques d’activité biochimique. Tous ces éléments déterminent de concert les niveaux d’activité de vos gènes et le fonctionnement des cellules. Avec des méthodes récentes, nous pouvons « voir » comment l’ADN, l’ARN et les protéines s’unissent pour former la chromatine.
Il est important de comprendre comment votre chromatine est structurée et pliée à l’intérieur d’un minuscule noyau cellulaire et comment cela diffère d’un type de cellule à l’autre. Des changements dans cette organisation 3D complexe peuvent entraîner des maladies.
Que signifie construire une « carte » génomique ?
Nous analysons les données en plaçant chaque point de données dans une énorme matrice. Parfois, une matrice peut avoir une taille d’un million sur un million, plus d’un billion de points. Nous avons développé des modèles statistiques et des outils de traitement d’image très efficaces pour analyser la matrice, comme s’il s’agissait d’une carte, à la recherche de modèles spécifiques, puis lier ces modèles à des fonctions dans différentes cellules.
Une fois que vous avez séquencé des milliards de lectures pour quantifier les proximités entre différentes régions du génome, vous pouvez commencer à dire quelles régions génomiques se touchent beaucoup. En utilisant ces points comme ancres, nous pouvons transformer ces informations en une carte tridimensionnelle en utilisant la modélisation informatique pour montrer comment les gènes interagissent.
En développant de nouveaux algorithmes et méthodes de calcul, nous pouvons analyser des ensembles de données de séquençage pour répondre à des questions biologiques spécifiques. Par exemple, nous pouvons tester des hypothèses sur une région génomique spécifique jouant un rôle important dans une maladie auto-immune. Ou nous pouvons tester des hypothèses sur l’importance de certains réarrangements dans les chromosomes pour le cancer.
Comment un chromosome serait-il réarrangé dans le cancer?
Mon laboratoire étudie un sous-ensemble de leucémie particulièrement agressif chez les patients pédiatriques. Ces patients ont des cellules où un chromosome s’est en fait brisé en morceaux et ces morceaux se sont réunis dans une sorte d’ordre aléatoire.
Nous avons développé un projet informatique pour détecter ces réarrangements. Quels gènes sont décomposés et quels gènes sont fusionnés les uns aux autres ? Nous nous concentrons sur l’aide aux patients pédiatriques qui sont les plus susceptibles de ne pas répondre au traitement et les plus susceptibles de rechuter.
Que peuvent nous apprendre vos recherches sur les maladies infectieuses ?
Dans une collaboration, nous avons pu lier des variants génétiques à la gravité du cas de COVID-19 en trouvant d’abord les gènes voisins de ces variants génétiques dans des cellules immunitaires spécifiques. Les gens avaient auparavant manqué ces associations parce qu’ils regardaient le génome dans une dimension. En ajoutant ces cartes tridimensionnelles, nous avons pu identifier des gènes qui pourraient être pertinents pour la réponse de l’organisme à certaines maladies, comme le COVID-19.
J’imagine que votre domaine change plus rapidement que la plupart.
C’est à la fois excitant et effrayant que, comme toutes les deux années, nous ayons de nouvelles technologies qui émergent, rendant essentiellement certaines des technologies précédentes obsolètes. Chaque nouvelle technologie produit des ensembles de données beaucoup plus vastes et complexes que nous n’en avons jamais vus. En tant que biologistes computationnels, notre tâche est de développer des méthodes efficaces qui utilisent au mieux ces données et nous permettent de poser et de répondre à des questions que nous ne pouvions pas avoir auparavant. Nous aimons vraiment faire ça!
Avez-vous des conseils à donner aux étudiants qui souhaitent poursuivre une carrière en biologie computationnelle ?
Vous devriez être capable de travailler dans la mentalité que tout va changer. Les choses dont vous êtes un expert aujourd’hui – et les outils que vous développez – seront utiles pendant un certain temps, mais vous devriez être capable d’accepter qu’ils deviennent obsolètes. Vous avez besoin de vous renouveler. Mais il est important que vous vous prépariez bien en acquérant des compétences informatiques de base et en construisant une base de connaissances qui vous accompagnera partout où la recherche vous mènera.