Premiers pas vers une carte du corps entier des réponses moléculaires à l’exercice

La recherche confirme définitivement que l’activité musculaire et brûlante de calories ralentit la progression de la maladie, améliore la fonction cognitive, renforce le système immunitaire et réduit les taux de mortalité toutes causes confondues.

Les scientifiques approfondissent désormais encore plus les effets de l’exercice sur les humains et d’autres mammifères en étudiant les impacts de l’exercice au niveau moléculaire. Ils visent à découvrir, aux plus petites échelles, les impacts de l’exercice et à mieux comprendre le fonctionnement du corps dans des états de santé et de maladie.

Les molécules sont des amas d’atomes. Ils représentent la plus petite unité d’un composé chimique pouvant participer à une réaction chimique. De telles réactions chimiques dans les protéines, les glucides, les lipides (graisses) et les acides nucléiques – les « omiques » (composants cellulaires) qui contrôlent le fonctionnement interne de chaque système organique.

L’exercice semble modifier ces bêtes de somme moléculaires d’une manière qui est mal comprise. L’identification de tels changements laisse toutefois entrevoir des bénéfices cliniques pour tous les êtres humains, quels que soient leur âge, leur sexe, leur composition corporelle ou leur condition physique.

La genèse de MoTrPAC

Fin 2016, pour en savoir plus sur les changements induits par l’exercice au niveau moléculaire, le Fonds commun des National Institutes of Health a commencé à soutenir des recherches élargies visant à cartographier les moindres détails de la manière dont l’exercice contribue à maintenir des tissus et des systèmes organiques sains. Cela a conduit à la création d’un groupe national d’experts collaboratifs appelé Molecular Transducers of Physical Activity Consortium (MoTrPAC).

Depuis le début, le Pacific Northwest National Laboratory (PNNL), sous la direction des biochimistes Josh Adkins et Wei-Jun Qian, fait partie des centres d’expertise nationaux du MoTrPAC en matière d’exercice animal et humain, d’analyses biomoléculaires et de bioinformatique.

Les centres d’analyse biomoléculaire du consortium utilisent une approche omique pour analyser les gènes, les protéines ou d’autres biomolécules au niveau du corps entier. En fin de compte, l’objectif de MoTrPAC est de créer une carte moléculaire des réponses à l’exercice dans des modèles humains et animaux. Du muscle à la molécule, une telle carte permettrait de révéler comment l’exercice affecte la santé.

« La capacité de voir de larges réponses moléculaires dans les organes du corps est particulièrement intrigante », a déclaré Qian à propos de la cartographie moléculaire. « Une telle connaissance pourrait constituer un puissant facteur de motivation pour faire de l’exercice. »

Un accent sur la protéomique

Le rôle principal du PNNL dans MoTrPAC est d’étudier les changements de protéines induits par l’exercice et les modifications post-traductionnelles (PTM). Les protéines sont constituées de chaînes d’acides aminés qui se replient en structures tridimensionnelles et qui régulent ensuite la structure et la fonction des tissus et des organes. Les PTM traitent des événements qui modifient les fonctions des protéines en modifiant chimiquement des acides aminés spécifiques au sein d’une protéine donnée. L’étude des changements dans toutes les protéines détectables et leurs PTM dans un échantillon est appelée protéomique.

« Nous avons joué un rôle central dans la conception de l’étude du consortium dès le début, en mettant l’accent sur la protéomique », a déclaré Adkins. Il a reconnu un partenaire essentiel : Steven Carr et son groupe de protéomique du Broad Institute, un centre de recherche dirigé par l’Université Harvard et le Massachusetts Institute of Technology.

Un défi de cartographie

Dans un aperçu des perspectives 2020 dans la revue Cellule, Adkins et le scientifique biomédical du PNNL, James Sanford, se sont joints à d’autres co-auteurs pour décrire les « interférences » moléculaires, une sorte de télégraphe chimique déclenché par l’exercice entre une variété de tissus. L’étude a également souligné l’importance de cartographier ces échanges moléculaires.

Le Cellule L’article a également introduit l’idée d’un ensemble de données public MoTrPAC pour aider à découvrir les mécanismes cachés derrière les avantages de l’exercice. Aujourd’hui, elle prospère et se développe. L’un des principaux analystes de l’ensemble de données est le chimiste du PNNL, Paul Piehowski.

Pour Adkins, Qian et d’autres membres de l’équipe MoTrPAC du PNNL, la recherche en protéomique dépend des instruments du Laboratoire des sciences moléculaires de l’environnement (EMSL), un établissement utilisateur du Bureau des sciences du Département de l’énergie situé sur le campus du PNNL. Les capacités d’EMSL comprennent une gamme de spectromètres de masse orbitrap haut de gamme. Ils produisent des analyses qui aident à identifier et à quantifier les protéines et autres molécules provenant d’une variété de types de tissus et d’échantillons.

MoTrPAC « a une portée énorme », a déclaré Adkins. « L’échelle d’opération du PNNL nous permet de réaliser quelque chose de cette envergure avec une très haute qualité et une reproductibilité opérationnelle élevée. » Il a qualifié le rôle du PNNL-EMSL dans MoTrPAC de « tour de force pour une étude protéomique. Peu de choses à cette échelle ont été réalisées auparavant ».

Un premier article majeur

Les chercheurs du MoTrPAC à l’échelle nationale ont contribué à une étude du 2 mai 2024, étude dans la revue Nature. Ce premier article majeur issu du consortium fournit la première carte de l’organisme entier des réponses moléculaires à l’entraînement d’endurance.

L’organisme modèle de l’expérience était le rat. Des rats mâles et femelles de la même espèce ont couru sur des tapis roulants motorisés pendant des périodes de 1, 2, 4 et 8 semaines. Pour les contrôles, les chercheurs ont utilisé des rats sédentaires et non entraînés, appariés sexuellement avec leurs homologues qui faisaient de l’exercice.

Dans les 48 heures suivant chaque intervalle d’entraînement, les chercheurs ont collecté des échantillons de sang total, de plasma et de 18 tissus solides et les ont dispersés dans des centres omiques comme le PNNL pour une analyse intensive.

Parmi les nombreux échantillons, a déclaré Adkins, « Nous voulons comprendre l’intégration des systèmes organiques ». Les réponses moléculaires du corps à l’entraînement d’endurance s’étendent à l’échelle du système, affirment les auteurs de l’étude. Nature article – une conclusion confirmée par l’intégration d’échantillons de tissus dans une gamme d’analyses omiques.

D’autres résultats ont été plus précis. L’exercice améliore par exemple la santé du foie et le métabolisme. Il remodèle et renforce également la structure du cœur, améliore les voies liées à l’intégrité intestinale (la santé intestinale est liée à l’inflammation dans tout le corps), enrichit les voies immunitaires et réduit l’inflammation des poumons et de l’intestin grêle. Ce qui est important, rapportent les auteurs, c’est que les différences entre les sexes observées dans les réponses à l’entraînement soulignent à quel point il est important d’inclure les deux sexes dans la recherche sur l’exercice.

Le problème rat-humain

Traduire les données sur les rats en conclusions pertinentes pour les humains est un défi. Cependant, les rats sont le modèle animal préféré car les modèles de signalisation des muscles squelettiques et des systèmes organiques rat-humain sont similaires. Il en va de même pour le métabolisme du glucose et les réponses cardiaques induits par l’exercice. De plus, les grandes masses de tissus des rats fournissent de meilleurs échantillons que les souris pour l’analyse multiomique.

« Ces données nous aideront à transposer les connaissances du rat dans la sphère humaine », a déclaré Adkins.

Pour aider à combler le déficit de données rat-humain, le consortium MoTrPAC mène actuellement une expérience de réponse à l’exercice qui enregistre les réponses moléculaires à l’entraînement d’endurance et à l’entraînement en résistance sur une cohorte de 2 000 volontaires humains adultes.

Des idées, et d’autres sont en route

Le récent Nature L’article fournit ce qu’Adkins a appelé « une vue d’ensemble » de la recherche nationale multicentrique MoTrPAC. Parallèlement, d’autres études en cours adoptent une vision plus étroite et plus détaillée des données du consortium. Sanford du PNNL fait partie d’une équipe de recherche montrant comment la multiomique aide à identifier programmes clés de régulation des gènes qui entrent en jeu pendant l’exercice.

L’équipe de Sanford étudie des milliers d’altérations moléculaires observées. Ils comprenaient la manière dont l’exercice régule l’expression des gènes liée aux changements mitochondriaux, aux réponses aux chocs thermiques, à la régulation immunitaire et à d’autres processus moléculaires.

Sanford a également rejoint Gina Many, biochimiste en biostructure et fonction du PNNL, et Tyler Sagendorf, scientifique des données du PNNL, dans une analyse des données sur les rats en cours d’exécution pour enquêter. dimorphisme sexuel dans les réponses du tissu adipeux blanc.

L’adipose blanche est un système d’organes de stockage et de sécrétion lié au développement de l’obésité, des maladies cardiovasculaires, du diabète de type 2, du cancer et d’autres affections. Ce type de graisse a également des effets importants sur le système immunitaire et d’autres processus biologiques qui maintiennent la santé systémique.

Jusqu’à présent, l’analyse semble démontrer que chez les rats, il existe des différences « profondes » dans la réponse du tissu adipeux blanc entre les sexes. Bien que l’entraînement physique profite aux rats des deux sexes, seuls les rats mâles réagissent à l’exercice en perdant du tissu adipeux blanc. Chez les rats femelles, l’exercice les empêche de gagner de la masse grasse.

De telles enquêtes étroitement ciblées utilisent l’ensemble de données MoTrPAC pour rechercher des informations sur la manière dont l’exercice affecte des tissus individuels ou des processus biologiques spécifiques.

Par exemple, une enquête MoTrPAC en cours examine comment l’exercice affecte la transcription des gènes. Il s’agit du processus de copie des informations d’un brin d’ADN vers une molécule appelée ARN messager (ARNm), qui transmet les informations génétiques aux zones des cellules où les protéines sont fabriquées. Un autre exemple de recherche en cours concerne l’impact de l’exercice sur la réponse mitochondriale. Les mitochondries, présentes dans les cellules des mammifères, régulent la production d’énergie et la réponse au stress.

Chaque étude plus petite basée sur des facettes distinctes des données MoTrPAC, a déclaré Adkins, « est un élément d’une vision plus vaste ». Cette vision est celle du consortium : cartographier les changements moléculaires du corps après l’exercice.