Le système immunitaire des vertébrés est une arme puissante contre les agents pathogènes externes et les cellules cancéreuses. Les lymphocytes T jouent un rôle crucial dans ce contexte. Ils portent à leur surface un récepteur spécial appelé récepteur des lymphocytes T qui reconnaît les antigènes – de petits fragments protéiques de bactéries, de virus et de cellules corporelles infectées ou cancéreuses – qui sont présentés par des complexes immuns spécialisés.
Le récepteur des lymphocytes T est donc largement responsable de la distinction entre « soi » et « étranger ». Après la liaison d’un antigène approprié au récepteur, une voie de signalisation est déclenchée à l’intérieur de la cellule T qui « arme » la cellule pour la tâche respective. Cependant, la façon dont cette voie de signalisation est activée est restée un mystère jusqu’à présent, malgré le fait que le récepteur des lymphocytes T est l’un des complexes récepteurs protéiques les plus étudiés.
De nombreux récepteurs de surface transmettent des signaux à l’intérieur de la cellule en modifiant leur structure spatiale après la liaison du ligand. Ce mécanisme était jusqu’à présent supposé concerner également le récepteur des lymphocytes T. Des chercheurs dirigés par Lukas Sušac, Christoph Thomas et Robert Tampé de l’Institut de biochimie de l’Université Goethe de Francfort, en collaboration avec Simon Davis de l’Université d’Oxford et Gerhard Hummer de l’Institut Max Planck de biophysique, ont maintenant réussi pour la première fois dans la visualisation de la structure d’un complexe récepteur de cellules T lié à la membrane avec un antigène lié. Une comparaison de la structure liée à l’antigène capturée par cryo-microscopie électronique avec celle d’un récepteur sans antigène fournit les premiers indices sur le mécanisme d’activation.
Pour l’analyse structurale, les chercheurs ont choisi un récepteur des lymphocytes T utilisé en immunothérapie pour traiter le mélanome et qui avait été optimisé à cet effet en plusieurs étapes de manière à lier le plus étroitement possible son antigène. Un défi particulier sur le chemin de la détermination de la structure était d’isoler l’ensemble du récepteur d’antigène composé de onze sous-unités différentes de la membrane cellulaire. « Jusqu’à récemment, personne ne croyait qu’il serait possible d’extraire un si grand complexe protéique membranaire sous une forme stable de la membrane », explique Tampé.
Une fois qu’ils y sont parvenus, les chercheurs ont utilisé une astuce pour pêcher les récepteurs de la préparation qui avaient survécu au processus et étaient encore fonctionnels : en raison de la forte interaction entre le complexe récepteur et l’antigène, ils ont pu « pêcher » l’un des complexes de récepteurs immunitaires les plus importants sur le plan médical.
Les images ultérieures recueillies au microscope cryo-électronique ont fourni des informations révolutionnaires sur le fonctionnement du récepteur des lymphocytes T, comme le résume Tampé : « Sur la base de notre analyse structurelle, nous avons pu montrer comment le récepteur des lymphocytes T assemble et reconnaît les antigènes. et émettre l’hypothèse comment la transduction du signal est déclenchée après la liaison à l’antigène. » Selon leurs résultats, la grande surprise est qu’il n’y a évidemment aucun changement significatif dans la structure spatiale du récepteur après la liaison à l’antigène, car celle-ci était pratiquement la même avec et sans antigène.
La question restante est de savoir comment la liaison à l’antigène pourrait plutôt conduire à l’activation des lymphocytes T. Le co-récepteur CD8 est connu pour s’approcher du récepteur des lymphocytes T après la liaison à l’antigène et pour stimuler le transfert de groupes phosphate vers sa partie intracellulaire. Les chercheurs supposent que cela conduit à la formation de structures qui excluent les enzymes qui clivent les groupes phosphate (phosphatases). Si ces phosphatases manquent, les groupes phosphate restent stables au niveau du récepteur des lymphocytes T et peuvent déclencher l’étape suivante de la cascade de signalisation.
« Notre structure est un modèle pour de futures études sur l’activation des lymphocytes T », déclare Tampé. « De plus, c’est un stimulus important pour l’utilisation du récepteur des lymphocytes T dans un contexte thérapeutique pour le traitement des infections, du cancer et des maladies auto-immunes. »
La recherche a été publiée dans Cellule.
Lukas Sušac et al, Structure d’un récepteur de cellule T spécifique à la tumeur entièrement assemblé ligaturé par pMHC, Cellule (2022). DOI : 10.1016/j.cell.2022.07.010