Perturbation des membranes cellulaires et interférence avec l’homéostasie des ions fer

Une petite bibliothèque de molécules composée de 40 composés, en particulier le maléimide N-substitué et ses dérivés, a été initialement examinée dans le cadre d’une étude publié dans la revue Mycologiedirigé par le professeur Ying Li (Université médicale de Xuzhou), le professeur Zuobin Zhu (Université médicale de Xuzhou) et le professeur Wenqiang Chang (Université du Shandong).

Parmi eux, douze maléimides, chacun doté d’un groupe de protection N distinct, ont été synthétisés à l’aide de réactions d’ouverture et de fermeture de cycle impliquant diverses amines et anhydride maléique. De plus, un ensemble de vingt-huit nouveaux analogues de la lamellarine contenant une structure cyclique maléimide ont été synthétisés à l’aide d’un agent oxydatif. [3 + 2] stratégie en cascade d’aromatisation par cycloaddition. Les composés ont été criblés pour détecter un nouvel analogue du maléimide (MPD) doté d’une activité antifongique.

Par la suite, ils ont analysé l’innocuité du MPD, qui présente une faible toxicité pour les lignées cellulaires de mammifères et est moins susceptible de provoquer des dommages neurologiques et une néphrotoxicité. L’activité antifongique et la sécurité du MPD ont justifié des recherches plus approfondies sur son mécanisme antifongique.

Ils ont découvert qu’il pourrait y avoir un effet du MPD sur l’homéostasie des ions fer des cellules fongiques du fait que le MPD était plus sensible à la souche knock-out de Saccharomyces cerevisiae de type sauvage (aft2Δ). Le MPD a effectivement réduit les niveaux de fer intracellulaire dans les cellules de Candida albicans, comme analysé par coloration à la sonde ionique de fer.

La diminution de la concentration en fer entraîne une diminution de la synthèse d’ergostérol, un composant important des membranes cellulaires fongiques, ce qui entraîne une perméabilité accrue et une réduction de l’ordre du flux des membranes cellulaires fongiques. Dans ce cas, parallèlement à la fuite de tréhalose intracellulaire, les cellules fongiques finissent par mourir. Ils ont également démontré l’effet antifongique du MPD in vivo en utilisant le modèle d’infection Caenorhabditis elegans-Candida albicans.

Les résultats démontrent donc l’efficacité du MPD en tant que nouveau composé antifongique, soulignant son potentiel en tant qu’option prometteuse pour le traitement de la candidose clinique. L’étude révèle également le mécanisme par lequel les dérivés du maléimide exercent leurs effets antifongiques.