« Des tumeurs n’ont pu être trouvées sur eux que parce qu’ils sont vivants ; s’ils étaient morts, nous ne les aurions pas vus. » C’est avec quelle force il s’exprime Manel Juanresponsable du service d’immunologie de l’Hospital Clínic de Barcelone, étant donné la possibilité que les thérapies CAR-T puissent provoquer des tumeurs secondaires dans un petit nombre de cas.
Il sait de quoi il parle : Juan est l’un des leaders du projet ARI visant à créer ce type de thérapies depuis son hôpital. Ils en ont déjà un approuvé et étudient davantage.
Le projet porte le nom d’Ari Benedé, une jeune fille atteinte de leucémie lymphoblastique aiguë dont l’activisme a alimenté la recherche sur ces thérapies. Elle Il est décédé de ce cancer à l’âge de 18 ans.en 2016, il n’a donc pas eu « l’opportunité » de développer une tumeur secondaire.
« Il y a une tendance à dire que tout ce qui est nouveau est mauvais et que tout ce qui est connu est bon », poursuit l’immunologiste. « Dans ce cas, les patients CAR-T n’ont pas d’autres options, mais Personne ne s’inquiète des chimiothérapies, qui sont connues pour générer de nouvelles tumeurs dans un certain pourcentage de cas.« .
Ces derniers mois, les thérapies CAR-T ont été sous le feu des projecteurs. En novembre dernier, l’agence américaine du médicament, connue sous le nom de FDA, a annoncé qu’elle allait analyser le risque de provoquer de nouvelles tumeurs après avoir confirmé 19 cas suspects.
[Sanidad recomienda vigilar a pacientes tratados con CAR-T ante la aparición de neoplasias]
Immédiatement, l’agence européenne (EMA) a demandé des données et a annoncé dès janvier qu’elle enquêtait sur 23 cas (les 19 observés par la FDA et quatre nouveaux) pour leur éventuelle relation avec ces traitements.
Comme d’autres thérapies dites avancées (qui reposent sur la manipulation de l’ADN, des cellules ou des tissus), on a dès le début craint qu’elles ne provoquent de nouvelles tumeurs.
C’est ce lundi que le Comité d’évaluation des risques en matière de pharmacovigilance (PRAC) de l’EMA s’est prononcé. Sur 42 500 traitements analysés, ils n’ont détecté que 38 tumeurs secondaires, c’est-à-dire celles qui n’ont rien à voir avec le cancer d’origine, originaires des cellules, cibles de la thérapie.
Parmi eux, seuls 7 ont révélé la présence de la construction CAR, la nouvelle protéine qui met en œuvre la thérapie, ce qui « suggère que le médicament CAR-T a été impliqué dans le développement de la maladie ».
Sept cas sur 42 500 traitements. 0,016% du total.
Suivi à vie
Cependant, le PRAC a émis de nouvelles recommandations informatives à l’intention des professionnels de santé et recommande un suivi à vie des bénéficiaires de ces thérapies afin de détecter la présence de nouvelles tumeurs.
« C’est quelque chose qui se fait toujours avec les thérapies géniques », explique Manel Juan, porte-parole de la Société espagnole d’immunologie (SEI). « Même si cela n’est pas obligatoire chez d’autres survivants du cancer, de nombreux patients sont plus calmes s’ils continuent à se faire examiner. »
Les CAR-T sont un type de thérapie cellulaire. Elle consiste en l’extraction de lymphocytes T (un type de cellule du système immunitaire) du patient, qui Ils sont modifiés en laboratoire et réintroduits pour lutter contre la maladie.
En Espagne, il existe quatre thérapies CAR-T industrielles approuvées et une thérapie publique, celle développée par la Clinique de Barcelone. Tous (en plus de deux autres thérapies commerciales, approuvées en Europe mais qui ne sont pas encore arrivées dans notre pays) sont indiqués pour les cancers hématologiques : lymphome diffus à grandes cellules B, lymphome à cellules du manteau, myélome multiple et leucémie lymphoblastique aiguë.
Ce sont des thérapies très coûteuses, dont le prix par patient avoisine les 300 000 euros. Leur nouveauté et leur coût font qu’ils sont pour l’instant considérés comme la dernière option thérapeutique, alors que tout le reste a échoué.
D’où vient la crainte qu’ils provoquent des cancers secondaires ? La modification génétique des lymphocytes T s’effectue à l’aide d’un virus (appelé vecteur) : les virus se reproduisent en introduisant leur matériel génétique dans les cellules et en leur permettant de fabriquer de nouvelles versions d’eux-mêmes.
Les virus utilisés pour modifier ces cellules ont, à leur tour, été modifiés pour introduire une séquence génétique spécifique, qui permet aux lymphocytes T de reconnaître et d’attaquer les cellules cancéreuses, mais aussi de les empêcher de se reproduire.
Le seul moment donné au hasard est que l’endroit exact où le virus s’insère est inconnu, ce qui peut affecter la multiplication cellulaire ultérieure, une fenêtre d’incertitude définie par des études.
En avril, la FDA a annoncé qu’elle devrait surveiller à vie la présence de tumeurs secondaires chez les patients recevant des traitements CAR-T, mais n’a pas précisé davantage.
Greffes de moelle
Juste avant que l’EMA ne publie ses conclusions, une analyse du Stanford University Medical Center publiée dans le New England Journal of Medicine concluait que, sur 724 patients traités depuis 2016 et après un suivi médian de 15 mois, n’avaient détecté qu’un lymphome à cellules T. , dont la relation avec le traitement CAR-T a ensuite été exclue.
Experts consultés par le Centre des médias scientifiques a analysé les travaux et a conclu la même chose : le risque de tumeurs secondaires associées aux thérapies CAR-T n’est pas nul mais la probabilité de les développer est minime.
« Je répète que nous ne savons pas combien de patients non traités par CAR-T auraient développé des tumeurs s’ils étaient restés en vie », souligne avec insistance Manel Juan, « en raison de toute la chimiothérapie qu’ils ont reçue auparavant ».
Pour sa part, Marina Bastoshématologue à l’hôpital Gregorio Marañón et membre du conseil d’administration de la Société espagnole d’hématologie et d’hémothérapie (SEHH), souligne qu ‘ »il n’a pas été prouvé que les cas de lymphomes à cellules T soient causés par la thérapie ».
Même dans les cas où la construction CAR a été observée, affirme-t-il, cela ne signifie pas qu’elle est responsable du développement de la nouvelle tumeur. « C’est une hypothèse mais elle nous aide, nous médecins, à prendre conscience que ces patients doivent être suivis à vie. »
Les thérapies CAR-T sont très récentes : la première en Espagne a été lancée en 2019. Étant si nouvelles, « le suivi à long terme n’est pas encore défini ». Dans le lymphome diffus à grandes cellules B, par exemple, après cinq ans de rémission, la probabilité de rechute est très faible et le patient est généralement considéré comme guéri.
L’instruction de l’EMA est donc importante : elle souligne que Les patients doivent continuer à être surveillés même si la probabilité de rechute est très faible..
En Espagne, il existe une vingtaine de centres qui proposent ce type de thérapie et de nombreux patients sont référés par d’autres hôpitaux plus petits. « À leur retour, il se peut qu’il n’y ait pas d’expert en hématologie maligne au centre, donc le suivi peut être perdu. »
« C’est quelque chose qui n’est pas si stipulé ni si fermé, c’est pourquoi il est prudent de souligner l’obligation d’un contrôle à long terme et indéfini. »
Pour Manel Juan, il y a un autre problème sous-jacent à ces soupçons. Les thérapies CAR-T sont considérées comme un médicament mais ressemblent davantage à une greffe de moelle osseusece que font de nombreux hôpitaux sans avoir recours à un laboratoire commercial.
Le seul aspect qui les différencie est que la transformation des lymphocytes T se fait dans un centre de laboratoire pharmaceutique externe.
« La personne qui va mourir n’exigera rien, évidemment, mais ceux d’entre nous qui ne sont pas malades Nous devrions nous demander s’il est éthiquement correct qu’une entreprise soit propriétaire de vos cellules et vous les vende plus tard.« .
L’étape suivante est qu’il n’est pas nécessaire d’utiliser les cellules du patient. Il existe déjà des essais avec des CAR-T complètement homogénéisés : les lymphocytes T d’un donneur sont « nettoyés » et modifiés afin de pouvoir être introduits chez n’importe quel patient sans crainte de rejet.
De cette manière, estime Manel Juan, le CAR-T serait homogénéisé et assimilé à un médicament, plutôt qu’à une greffe de moelle osseuse. Mais est-ce que cela affecte les résultats ?
« L’industrie pharmaceutique préfère que les produits soient allogéniques, issus de donneurs plutôt que du patient lui-même », affirme-t-il. « C’est économiquement rentable pour eux » et s’ils peuvent imposer leur modèle de produit unifié contre les greffes de moelle osseuse « décentralisées », ils en bénéficieront.
« En fin de compte, la peur est utilisée pour déplacer ces choses, mais nous disposons d’informations issues de nombreuses années de transplantation et un autre système ne serait pas nécessaire. Mais il a été décidé que les CAR-T étaient des médicaments et voilà où nous en sommes. »