par Maria Schulz, Leibniz-Institut für Naturstoff-Forschung und Infektionsbiologie – Hans-Knöll-Institut (Leibniz-HKI)
Un mécanisme de régulation génique souvent négligé pourrait être impliqué dans l’échec des médicaments antifongiques en clinique, affirme une équipe de recherche germano-autrichienne dirigée par l’Institut Leibniz pour la recherche sur les produits naturels et la biologie des infections – Institut Hans Knöll (Leibniz-HKI). Leur étude, publié dans Recherche sur les acides nucléiquess’est concentré sur le champignon Aspergillus fumigatus, qui peut provoquer des infections potentiellement mortelles, en particulier chez les personnes immunodéprimées.
L’identification des modifications de l’ARN fongique permettra de mieux comprendre les mécanismes moléculaires responsables du développement de la résistance et les mécanismes de défense du champignon contre les médicaments.
On sait depuis longtemps que les bactéries deviennent de plus en plus résistantes aux antibiotiques. La résistance des agents pathogènes fongiques aux antimycosiques est tout aussi critique – bien que n’étant pas au centre de l’attention du public –, qui est exacerbée par l’utilisation massive d’ingrédients actifs similaires dans l’agriculture. Ce problème se reflète dans des données alarmantes : avec plus d’un milliard d’infections et environ 3,75 millions de décès par an, les infections fongiques constituent une menace importante pour l’homme – la tendance est à la hausse.
Le traitement des infections fongiques repose actuellement sur quelques groupes de substances médicalement actives, telles que les échinocandines, les polyènes, les azoles ou la molécule synthétique fluorocytosine. L’équipe dirigée par Matthew Blango, chef d’un groupe de recherche junior au Leibniz-HKI, a utilisé le mode d’action connu de la fluorocytosine sur A. fumigatus comme base pour étudier le développement d’une résistance fongique.
L’acide ribonucléique, ou ARN en abrégé, est présent dans tous les organismes vivants et régule le stockage, la transmission et l’utilisation de l’information génétique, y compris la production de protéines. Une distinction est faite entre différents types d’ARN ayant des fonctions différentes. Par exemple, l’ARNt (ARN de transfert) est une molécule adaptatrice qui déchiffre le code génétique de l’ARNm (ARN messager) en un produit fonctionnel (protéine) sur le ribosome.
La recherche sur l’ARN connaît actuellement une petite révolution, car de nombreuses fonctions de contrôle des molécules d’ARN, y compris celles entre différents organismes, ne sont pas encore bien connues.
Tous les changements chimiques apportés à l’ARN dans la cellule forment ensemble l’épitranscriptome, qui sert souvent de gradateur pour ajuster l’expression des gènes. Au cours de l’expression d’un gène, la cellule lit les instructions de construction d’une protéine à partir de la séquence d’ADN d’un gène et les met en œuvre. Cela permet à la cellule de fonctionner et de réagir à son environnement.
Cette connaissance fondamentale du fonctionnement de l’ARN a permis aux chercheurs de trouver un point de départ précis pour étudier le rôle des modifications dans la biologie fongique.
Dans l’étude, l’équipe de recherche a d’abord examiné l’enzyme Mod5 chez le champignon A. fumigatus. Il joue un rôle important dans la modification de l’ARNt. Ces modifications chimiques de l’ARNt aident la cellule à produire correctement les protéines importantes pour son fonctionnement.
« Dans un premier temps, nous avons éliminé l’enzyme Mod5 du champignon », rapporte Alexander Bruch, l’un des auteurs. « En conséquence, le champignon a réagi négativement au stress et a activé très tôt un système de protection appelé contrôle des voies croisées. »
« Normalement, ce système est activé lorsque la cellule est soumise à un stress, par exemple lors d’un jeûne ou de l’administration de médicaments », ajoute sa collègue Valentina Lazarova.
« Avec la protéine NmeA, nous avons découvert un nouveau composant stimulé par ce système de protection. Il aide le champignon à transporter les substances nocives hors de la cellule. Dans ce cas, il permet au champignon de survivre à l’agent antifongique fluorocytosine », explique Bruch.
« Nous avons pu montrer que des protéines telles que NmeA aident le champignon à échapper au traitement médicamenteux et offrent la possibilité de devenir temporairement résistant aux médicaments antifongiques », explique Blango. « Nos résultats pourraient être utilisés pour de meilleures stratégies de traitement contre les infections fongiques. Cependant, nous n’en sommes qu’au début de la recherche dans ce domaine. »
Plus d’informations :
Alexander Bruch et al, l’hypomodification de l’ARNt facilite la résistance à la 5-fluorocytosine via l’activation du système de contrôle croisé chez Aspergillus fumigatus, Recherche sur les acides nucléiques (2024). DOI : 10.1093/nar/gkae1205
Fourni par Leibniz-Institut für Naturstoff-Forschung und Infektionsbiologie – Hans-Knöll-Institut (Leibniz-HKI)