Comprendre comment le VIH se réplique dans les cellules est essentiel pour développer de nouvelles thérapies qui pourraient aider près de 40 millions de personnes vivant avec le VIH dans le monde. Maintenant, une équipe de scientifiques de l’Institut Salk et de l’Université Rutgers a pour la première fois déterminé la structure moléculaire du VIH Pol, une protéine qui joue un rôle clé dans les derniers stades de la réplication du VIH, ou le processus par lequel le virus se propage et se répand dans tout le corps. Surtout, la détermination de la structure de la molécule aide à répondre à des questions de longue date sur la façon dont la protéine se décompose pour faire avancer le processus de réplication. La découverte, publiée dans Avancées scientifiques le 6 juillet 2022, révèle une nouvelle vulnérabilité dans le virus qui pourrait être ciblée avec des médicaments.
« La structure informe la fonction, et les connaissances que nous avons acquises en visualisant l’architecture moléculaire de Pol nous donnent une nouvelle compréhension du mécanisme par lequel le VIH se réplique », déclare le co-auteur principal Dmitry Lyumkis, professeur adjoint au Laboratoire de génétique et à la Hearst Foundation Developmental Président à Salk.
Les scientifiques savaient auparavant que le VIH Pol, une polyprotéine, se divise en trois enzymes – une protéase, une transcriptase inverse et une intégrase – qui travaillent ensemble pour assembler la forme mature du virus. La protéase joue un rôle essentiel dans l’initiation de ce processus en coupant la molécule pour séparer les autres composants. Cependant, on ignorait auparavant comment la protéase elle-même se libère, d’abord de la plus grande polyprotéine HIV Gag-Pol, puis de HIV Pol, pour accomplir cette tâche. Le nouvel article suggère que la protéase initie le processus en s’auto-clivant ou en se coupant du reste de la molécule, aidée par la transcriptase inverse et, éventuellement, l’intégrase.
« On savait (mais on ne comprenait pas) qu’il y avait un couplage entre ces enzymes avant que le VIH Pol ne se sépare. La visualisation de la structure du VIH Pol explique la base de ce mécanisme complexe », déclare le co-auteur principal Eddy Arnold, professeur au conseil d’administration et professeur émérite au Center for Advanced Biotechnology and Medicine de l’Université Rutgers.
« Le premier défi consistait à produire une version stable de HIV Pol afin que la structure puisse être analysée, ce qui n’avait jamais été signalé auparavant », explique le co-premier auteur Jerry Joe Harrison, maître de conférences à l’Université du Ghana.
« C’était une pièce manquante clé du puzzle structurel du VIH », ajoute Arnold.
L’équipe a utilisé la microscopie électronique cryogénique, une technique d’imagerie à laquelle Lyumkis a apporté d’importantes contributions, pour révéler la structure tridimensionnelle de la molécule de protéine pol du VIH. Cela a conduit à la découverte que Pol est un dimère, ce qui signifie qu’il est formé de deux protéines liées ensemble. La découverte a été une surprise car d’autres protéines virales similaires sont des assemblages d’une seule protéine.
Le groupe a montré que dans cette structure à deux côtés, le composant protéase de Pol est « lâchement attaché » au composant de transcriptase inverse dans une configuration de liaison qui maintient la protéase légèrement flexible.
« Il tient la protéase à bout de bras, sans serrer, et nous pensons que cela donne un peu de mouvement à la protéase, ce qui lui permet à son tour d’initier la coupe des polyprotéines qui est une condition préalable à la maturation virale », déclare le co-premier auteur Dario Passos, un ancien chercheur du laboratoire de Lyumkis à Salk. « Les traitements actuels contre le VIH incluent plusieurs classes d’inhibiteurs pour les trois enzymes, et la découverte révèle également une nouvelle vulnérabilité qui pourrait être ciblée avec des médicaments. »
Les auteurs affirment que la découverte ouvre la porte à d’importantes recherches de suivi, y compris des études sur la structure de la polyprotéine Gag-Pol plus grande et plus complexe, également impliquée dans l’assemblage viral, ainsi qu’un examen plus approfondi du rôle de l’intégrase dans assemblage de la forme mature du virus VIH lors de la réplication.
D’autres auteurs comprenaient Jessica F. Bruhn de Salk; Joseph Bauman, Lynda Tuberty et Francesc Xavier Ruiz de Rutgers ; et Jeffrey DeStefano de l’Université du Maryland.
Jerry Joe EK Harrison et al, la structure Cryo-EM de la polyprotéine Pol du VIH-1 donne un aperçu de la maturation du virion, Avancées scientifiques (2022). DOI : 10.1126/sciadv.abn9874. www.science.org/doi/10.1126/sciadv.abn9874