La cooptation entre les virus et les humains joue un rôle important au cours de l’évolution humaine. Les rétrovirus endogènes (ERV), appartenant aux rétrotransposons répétés terminaux longs, sont une relique de l’infection rétrovirale ancienne, fixée dans le génome au cours de l’évolution, comprenant environ 8% du génome humain. En raison de la pression évolutive, la plupart des ERV humains (HERV) accumulent des mutations et des délétions. De plus, ces ennemis des temps anciens sont strictement réprimés par les mécanismes de l’hôte tels que la régulation épigénétique.
La sénescence cellulaire est une caractéristique importante du vieillissement et des maladies liées au vieillissement, au cours desquelles les altérations épigénétiques programmées jouent un rôle important. Cependant, les rétrovirus endogènes, ou les ennemis à l’intérieur, peuvent-ils échapper à la surveillance de l’hôte pendant le vieillissement ? Et, si oui, traceront-ils le chemin vers la tombe de la cellule ou même de l’organisme tout entier ?
Dans une étude publiée dans Cellule le 6 janvier, des chercheurs de l’Institut de zoologie et de l’Institut de génomique de Pékin de l’Académie chinoise des sciences ont révélé que la plus jeune sous-famille des ERV est réveillée au cours du vieillissement, ils ont proposé une nouvelle théorie du vieillissement programmé et contagieux induit par la résurrection de VRE.
Ils ont également trouvé des moyens de les contrôler : une stratégie d’intervention multidimensionnelle pour bloquer la réactivation et la transmission des VRE pour atténuer le vieillissement.
En utilisant divers modèles de vieillissement, y compris le syndrome de Hutchinson-Gilford progeria et le syndrome de Werner, des cellules progénitrices mésenchymateuses humaines et des fibroblastes humains réplicativement et physiologiquement sénescents, ainsi que plusieurs organes de modèles de vieillissement physiologiques et pathologiques de souris, de singes et d’humains, combinés à de multiples technologies, y compris le profilage du génome entier de la méthylation de l’ARN et de l’ADN, l’ARN/ADN-FISH à molécule unique à haute résolution et la PCR numérique très sensible, les chercheurs ont découvert que la dérépression épigénétique (telle que la perte d’hétérochromatine) conduit à l’activation transcriptionnelle de l’ERV, augmentant ainsi la traduction de protéines virales, ainsi que l’accumulation de particules de type viral (RVLP) dans les cellules sénescentes.
Les transcrits inverses des ERV activent la voie immunitaire innée médiée par cGAS-STING, provoquant ainsi des réponses inflammatoires et accélérant la sénescence cellulaire.
De plus, les RVLP libérées par les cellules sénescentes peuvent efficacement transmettre et amplifier les signaux de vieillissement entre les organes, les tissus et les cellules de manière paracrine ou humorale, conduisant ainsi à la sénescence des jeunes cellules « infectées ».
De plus, les chercheurs ont développé plusieurs stratégies d’intervention efficaces pour inhiber la réactivation des VRE et éliminer les particules virales, notamment des systèmes d’édition de gènes médiés par CRISPR/dCas9 qui ciblent les éléments régulateurs des VRE, des médicaments à petites molécules qui ciblent la transcriptase inverse et des anticorps neutralisants qui cibler les protéines de l’enveloppe virale et d’autres technologies.
Chacune de ces stratégies d’intervention bloque une étape différente du cycle de vie viral, comme la transcription ERV, la transcription inverse et l’infection virale, pour atténuer le vieillissement des tissus et des organismes.
Cette étude fournit la preuve que la résurrection induite par le vieillissement du rétrovirus endogène est une caractéristique et une force motrice du vieillissement cellulaire, tissulaire et de l’organisme. Ces découvertes fournissent de nouvelles informations sur les mécanismes du vieillissement et jettent les bases de la théorie du vieillissement programmé, transmissible et intervenant. Et cela ouvre la voie à l’établissement d’une méthode scientifique d’évaluation du vieillissement et au développement de stratégies cliniques pour atténuer le vieillissement et les maladies liées au vieillissement.
Au total, la résurrection de l’ERV pourrait apporter un éclairage nouveau sur la « boîte de Pandore » au cours du vieillissement, ce qui ouvre un nouveau champ scientifique, et paradoxalement, apporte un nouvel espoir pour prévenir et traiter les maladies liées au vieillissement. À l’avenir, davantage d’énigmes liées à l’activation des VRE au cours du vieillissement devront être résolues par les efforts continus des scientifiques via de nouvelles techniques.
Plus d’information:
Xiaoqian Liu et al, La résurrection des rétrovirus endogènes au cours du vieillissement renforce la sénescence, Cellule (2023). DOI : 10.1016/j.cell.2022.12.017