Une nanovésicule idéale pour lutter contre le cancer aurait trois fonctionnalités : 1) une molécule de ciblage de précision pour la lier préférentiellement aux marqueurs de surface sur les cellules cancéreuses, 2) un signal de radionucléide fortement lié qui permettrait à un PET scan de localiser les vésicules dans le corps, et 3) la capacité d’effectuer et de libérer un traitement médicamenteux, tel qu’une chimiothérapie, au niveau de la tumeur cancéreuse.
Il répondrait également à deux autres exigences : avoir une méthode de fabrication simple et facile, et être biocompatible et biodégradable dans le corps.
Une équipe de l’Université de l’Alabama à Birmingham a maintenant décrit un minuscule polymersome qui, dans les premières expériences précliniques, semble répondre à ces obstacles. Chaque polymersome est une sphère creuse avec une paroi mince, mais c’est le revêtement sur le polymersome qui marque un pas en avant.
Les polymères de copolymère tribloc de 60 nanomètres ont de l’acide tannique dégradable, ou TA, adsorbé sur la surface par liaison hydrogène. Ce TA, à son tour, est capable de lier rapidement et de manière stable une molécule ciblant les anticorps monoclonaux et le radionucléide de zirconium, ou Zr, sans avoir besoin de construire des lieurs spécifiques, tels que des chélateurs, disent Eugenia Kharlampieva, Ph.D., et Suzanne E Lapi, Ph.D., dirigeants de l’équipe UAB. Leur étude est publiée dans la revue Biomacromolécules.
« Dans cette étude, nous avons développé une approche simple pour une modification sans chélateur des nanovésicules de copolymère tribloc PVPON5-PDMS30-PVPON5, d’environ 60 à 80 nanomètres de diamètre, avec une couche de polyphénol qui peut être simultanément utilisée pour ancrer le radiotraceur 89Zr ou d’autres ions métalliques actifs pour l’imagerie moléculaire, et un ligand ciblant HER2, l’anticorps monoclonal trastuzumab, pour le ciblage des nanovésicules sur les cellules cancéreuses du sein HER2-positives », a déclaré Kharlampieva, éminente professeure au département de chimie de l’UAB College of Arts and Sciences. . PVPON5 est un bloc polymère hydrophile court à cinq monomères et PDMS30 est un bloc polymère hydrophobe plus long à 30 monomères dans le copolymère tribloc.
Le cancer du sein est l’une des maladies cancéreuses les plus courantes et les taux de mortalité dans le monde sont encore élevés. Les médicaments systémiques ou les anticorps thérapeutiques sont des thérapies actuelles, mais ils sont souvent associés à des lésions et des dysfonctionnements cardiaques. L’administration de médicaments guidée par l’image à une tumeur solide pourrait permettre une activité médicamenteuse efficace avec une toxicité médicamenteuse réduite.
« Au meilleur de nos connaissances, notre travail représente le premier exemple d’un polymersome radiomarqué sans chélateur capable d’une étude d’imagerie PET à long terme sur plusieurs jours in vivo », a déclaré Lapi, directeur de l’installation de cyclotron UAB et professeur au Département de radiologie de l’UAB. « L’approche de radiomarquage développée ici peut potentiellement fournir une liaison stable d’un large spectre d’isotopes sans lixiviation de radiométal de la membrane de la vésicule in vivo. Notamment, cette approche intègre les avantages inhérents d’une membrane polyphénolique polyphénolique avec l’avantage d’ancrer rapidement les cellules cancéreuses du sein. ciblant les ligands. »
Dans l’étude, le TA sur le radionucléide 89Zr4 + lié par le polymersome par appariement ionique non spécifique, et le TA a également lié l’anticorps monoclonal trastuzumab, ou Tmab, par liaison hydrogène et appariement ionique. Il y a eu une excellente rétention du 89Zr jusqu’à sept jours, comme l’ont confirmé les TEP chez des souris saines.
« L’ancrage non covalent du Tmab à la membrane polymérique peut être très avantageux pour la modification des nanoparticules par rapport aux méthodes covalentes actuellement développées, car il permet une intégration facile et rapide d’une large gamme de protéines de ciblage », a déclaré Kharlampieva. « Compte tenu de la capacité de ces polymersomes à encapsuler et à libérer des agents thérapeutiques anticancéreux, ils peuvent être encore développés en tant que supports thérapeutiques ciblés avec précision pour faire progresser la santé humaine grâce à des stratégies d’administration de médicaments hautement efficaces. »
Une heure d’incubation des TA-polymersomes dans une solution de 89Zr-oxalate a conduit à des rendements de radiomarquage de 97 %, et ces rendements sont restés constants sur un, trois et sept jours. Les polymersomes marqués n’étaient pas cytotoxiques lorsqu’ils étaient incubés in vitro avec deux lignées de cellules cancéreuses jusqu’à quatre jours. De plus, la liaison du 89Zr aux polymersomes avec Tmab déjà attaché a également eu des rendements élevés de 97% et une stabilité pendant sept jours. Ces rendements de liaison sont suffisamment élevés pour une utilisation clinique, selon les chercheurs de l’UAB.
Ensuite, la rétention stable du 89Zr sur les TA-polymersomes a été démontrée indirectement chez la souris.
Il a été rapporté précédemment que la biodistribution du radiotraceur 89Zr libre se localisait largement dans la colonne vertébrale et les fémurs des animaux en raison de la chélation du zirconium avec des fractions phosphate dans l’os. Les chercheurs de l’UAB ont découvert que, lorsque du 89Zr libre était injecté à des souris, presque tout se trouvait dans les os du fémur après 24 heures, tel que mesuré par une TEP. Une biodistribution très différente a été observée lorsque des polymères de 89Zr-TA ont été injectés à des souris. Une radioactivité négligeable a été trouvée dans les os; au lieu de cela, presque toute la radioactivité se trouvait dans la rate et le foie. Cet emplacement représente la clairance attendue connue des nanovésicules à travers le système phagocytaire mononucléaire pour les nanomatériaux de plus de 6 à 8 nanomètres.
« La différence drastique observée entre la biodistribution du 89Zr libre et la vésicule marquée par un radiotraceur métallique est importante, car elle démontre une capacité sans entrave du nanoporteur polymère à suivre in vivo », a déclaré Lapi.
Le fort contraste d’imagerie chez les souris a été conservé pendant sept jours, preuve supplémentaire de la rétention étroite du 89Zr sur les TA-polymersomes.
La capacité des polymères 89Zr-Tmab-TA à cibler les cellules cancéreuses HER2-positives a été démontrée in vitro par une liaison différentielle des nanovésicules aux cellules cancéreuses du sein HER2-positives par rapport aux cellules HER2-négatives. Les chercheurs affirment que des tests supplémentaires pour cibler les tumeurs du cancer du sein chez les animaux sont justifiés.
Les co-premiers auteurs de l’étude, « Radiomarquage direct des vésicules de copolymère tribloc ciblant le trastuzumab avec du 89Zr pour l’imagerie par tomographie par émission de positrons », sont Veronika Kozlovskaya, Département de chimie de l’UAB, et Maxwell Ducharme, Département de radiologie de l’UAB.
Les autres co-auteurs avec Kharlampieva, Lapi, Kozlovskaya et Durcharme sont Maksim Dolmat et James M. Omweri, UAB Department of Chemistry; et Volkan Tekin, Département de radiologie de l’UAB.
Plus d’information:
Veronika Kozlovskaya et al, radiomarquage direct de vésicules de copolymère tribloc ciblant le trastuzumab avec 89Zr pour l’imagerie par tomographie par émission de positrons, Biomacromolécules (2023). DOI : 10.1021/acs.biomac.2c01539