Ce qui semblait être une révolution dans la lutte contre la maladie d’Alzheimer soulève plus de questions que d’espoir. L’échec d’un nouveau médicament à stopper le déclin cognitif conduit à repenser le stratégies pharmacologiques contre les maladies neurodégénératives et demande aux chercheurs si nous interprétons mal ce que nous savons sur la maladie d’Alzheimer.
Cette fois, il s’agit de ganténérumabun médicament développé par Roche dont les résultats dans deux essais cliniques de phase 3 (le dernier avant commercialisation) ont été décevants.
Dans chacun d’eux, près d’un millier de personnes ont été traitées avec des injections de médicament toutes les deux semaines pendant deux ans. Bien que la réduction de la plaque amyloïde ait été plus que notable, cela n’a pas entraîné de ralentissement de la détérioration par rapport au placebo.
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Les auteurs concluent, dans un article publié dans le Journal de médecine de la Nouvelle-Angleterreque « chez les personnes atteintes de la maladie d’Alzheimer, l’utilisation du ganténerumab a entraîné une charge amyloïde inférieure à celle du placebo à 116 semaines, mais cela n’a pas été associé à un déclin cognitif moindre ».
Cet article a été accompagné d’un éditorial signé par Lon Schneider, professeur de psychiatrie à l’Université de Californie du Sud, où il analyse les résultats de ce médicament et d’autres de la même famille, qui promettaient de révolutionner le traitement de la maladie mais qui, jusqu’à présent, a apporté plus de déception que espoir .
« Selon le point de vue de chacun, les résultats obtenus jusqu’à présent dans les essais sur les anticorps renforcent la confiance dans cette approche thérapeutique ou soutiennent l’opinion selon laquelle ses effets sont faibles, peu fiables et à peine distincts de l’absence d’effet« .
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Le ganténerumab est un anticorps monoclonal, un médicament biologique visant à détruire les plaques de protéines amyloïdes dans le cerveau. Depuis la première description de la maladie par Alois Alzheimer, il y a plus d’un siècle, les plaques amyloïdes constituent la caractéristique la plus frappante de ces patients.
Au cours de la dernière décennie, les anticorps monoclonaux, qui ont obtenu des succès notables dans le domaine du cancer et d’autres maladies, ont commencé à être testés pour détruire ces plaques amyloïdes avec l’idée que c’était l’accumulation de cette protéine qui endommageait les neurones et, par conséquent, induisait détérioration cognitive.
Il a été démontré que ces médicaments sont très efficaces pour détruire l’amyloïde. Cependant, l’espoir que la libération du neurone de son ravisseur puisse arrêter la dégénérescence s’est vite évanoui. Dans le meilleur des cas, il y a eu un très léger ralentissement.
Histoire des échecs
Le premier médicament à atteindre la phase commerciale a été l’aducanumab, après une grande controverse : l’agence de réglementation américaine, la FDA, a approuvé le médicament mais a demandé des données à long terme pour prouver son bénéfice, ce qui n’était pas clair. Peu après, Le laboratoire qui l’a commercialisé, Biogen, a abandonné son intérêt pour le médicament.
Après ce médicament est venu le lécanemab, qui a également été approuvé aux États-Unis (aucun n’a été approuvé en Europe pour le moment). Cette fois, un ralentissement de la neurodégénérescence a été démontré, bien que très modeste : 0,45 point de différence avec le placebo sur une échelle allant de 0 à 18.
Ces données et les signalements d’effets secondaires graves ne semblent pas compenser le prix élevé que le laboratoire de commercialisation a fixé au médicament : plus de 25 000 dollars par patient et par an.
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Ce printemps, des données positives ont été rapportées pour le donanemab, dans la même veine que pour le lécanemab. Cependant, le décès de trois patients lors de l’essai clinique a généré une controverse qui n’a pas encore été résolue.
Le ganténerumab n’est pas le premier médicament de ce type à avoir été abandonné avant d’être mis en vente, mais c’était un médicament dans lequel de grands espoirs étaient fondés.
Cette série d’échecs et de semi-succès amène beaucoup à se demander si le raisonnement derrière ces médicaments est correct. La plaque amyloïde est-elle la cause de la maladie d’Alzheimer ou sa conséquence ?
Un revers majeur
L’hypothèse amyloïde a subi un revers l’année dernière, lorsqu’un article paru dans Science a révélé combien d’études qui la soutenaient évoquaient des soupçons de manipulation de leurs images.
Raquel Sánchez del Vallecoordinateur du Groupe d’étude sur le comportement et la démence de la Société espagnole de neurologie, souligne que, peut-être, les résultats récemment publiés peuvent plutôt soutenir cette théorie, mais avec une nuance : s’attaquer à la plaque amyloïde ne serait efficace que si elle était complètement éliminée.
« On peut voir l’article de deux manières : c’est un échec mais aussi un soutien aux autres médicaments car le manque d’efficacité clinique est dû au fait qu’il n’a pas réussi à faire ce qu’il voulait faire. »
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Il fait référence au fait que le médicament n’a réussi à éliminer complètement la plaque dentaire que chez 25 % des patients. « Chez eux, cela a eu un effet clinique mais c’est une analyse post-hoc. »
En fait, le ganténerumab avait déçu lors des essais précédents, mais Roche pensait qu’il pourrait s’agir d’un problème de dosage. « La surprise, c’est que, dans la pratique, leurs calculs se sont révélés erronés », explique le neurologue.
Le médicament est administré par voie sous-cutanée et « Une raison possible serait qu’une quantité insuffisante de médicament ait atteint le cerveau.« . Les recherches se concentrent sur la manière de franchir la barrière hémato-encéphalique, un ‘mur’ entre le cerveau et le reste du corps pour la sécurité du premier mais qui rend difficile la réussite des traitements neurologiques.
Par conséquent, pour Sánchez del Valle, l’hypothèse amyloïde est toujours d’actualité. « Nous convenons que l’amyloïde n’est qu’une partie de la maladie d’Alzheimer et que son élimination ne guérit en aucun cas la maladie, mais les résultats de cette étude ne contredisent pas ceux d’autres études qui ont été positives. »
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