Des chercheurs ont développé une stratégie pour identifier de nouveaux médicaments antimicrobiens prometteurs sur le plan thérapeutique à partir d’ensembles de données bactériennes, fournissant ainsi des indices pour découvrir des alternatives aux antibiotiques traditionnels.
L’étude, publié aujourd’hui en tant que pré-impression révisée dans eViereprésente une nouvelle stratégie intéressante pour identifier de nouvelles lysines (enzymes produites par les phages pendant l’infection) ayant une activité antimicrobienne, selon les éditeurs. Ils décrivent la force des preuves comme solide pour le potentiel thérapeutique de deux de ces lysines découvertes au cours de l’étude, PHAb10 et PHAb11. Ils ajoutent que les résultats seront d’un intérêt général pour les microbiologistes qui souhaiteront les explorer plus en détail.
La résistance aux antibiotiques, qui se manifeste par l’évolution des micro-organismes responsables de maladies et leur permet de survivre aux traitements qui les ont tués, constitue un problème de santé publique mondial. La surutilisation des agents antimicrobiens chez les humains, dans l’élevage et dans l’agriculture industrielle est la principale cause de la propagation et de l’accumulation de cette résistance.
« Les lysines, qui sont dérivées des phages (virus qui infectent et se répliquent dans les bactéries), ont des effets antimicrobiens et sont considérées comme une alternative prometteuse aux antibiotiques, en raison de leur faible risque de résistance et de la manière unique dont elles fonctionnent », explique l’auteur principal Li Zhang, doctorant au Laboratoire national clé de microbiologie agricole de l’Université agricole de Huazhong, à Wuhan, en Chine.
« Cependant, la découverte de lysines pour traiter les infections est entravée par une quantité limitée de données publiées sur le génome des phages. »
Des études récentes sur les lysines ont lié leur activité antimicrobienne à leurs peptides internes, de courtes chaînes pouvant contenir jusqu’à 50 acides aminés et possédant une architecture semblable à celle d’un peptide antimicrobien. Cela a conduit Zhang et ses collègues à voir s’ils pouvaient identifier de nouvelles lysines dotées d’une activité antimicrobienne en analysant des ensembles de données de protéomes bactériens, c’est-à-dire l’ensemble des protéines exprimées par le génome des bactéries, plutôt que les génomes eux-mêmes.
L’équipe a utilisé le peptide antimicrobien P307, bien documenté, comme modèle pour rechercher de nouvelles lysines antimicrobiennes dans la base de données du protéome de la bactérie Acinetobacter baumannii (A. baumannii). Cette base de données est accessible au public auprès du National Center for Biotechnology Information. Les travaux ont permis de découvrir cinq nouvelles lysines au potentiel antimicrobien : PHAb7–11. En particulier, PHAb10 et PHAb11 se sont révélés les plus prometteurs lors des premiers tests de l’équipe.
Pour évaluer l’activité antimicrobienne des cinq lysines, l’équipe a synthétisé chimiquement leurs séquences codantes et les a exprimées dans des cellules d’Escherichia coli (E. coli). Ils ont ensuite testé leur activité contre trois espèces de bactéries : A. baumannii, P. aeruginosa et E. coli. Ces résultats ont révélé que, même à de faibles concentrations, les lysines avaient une activité antibactérienne élevée.
L’étape suivante a consisté à évaluer l’activité antibactérienne de PHAb10 et PHAb11 dans différentes conditions. Des études antérieures ont montré que les lysines se comportent différemment contre les bactéries en phase de vie exponentielle et stationnaire. En phase stationnaire, la reproduction et la croissance bactériennes stagnent à mesure que les ressources deviennent limitées, tandis qu’en phase exponentielle, les bactéries se multiplient rapidement lorsque les ressources sont abondantes et les conditions optimales.
Pour PHAb10 et PHAb11, l’équipe a observé une activité antibactérienne robuste contre six cultures bactériennes différentes, à la fois en phase stationnaire et en phase exponentielle. Il est important de noter que ces lysines étaient efficaces, que les cultures bactériennes soient résistantes ou non aux antibiotiques traditionnels.
L’équipe a également découvert que PHAb10 et PHAb11 conservaient tous deux une activité antibactérienne significative après un traitement thermique à 100 °C pendant une heure, contrairement à PHAb7, PHAb8 et PHAb9, qui perdaient leur effet dans ces conditions. Pour comprendre la thermostabilité de PHAb10, l’équipe a utilisé la cristallographie aux rayons X pour obtenir un aperçu de sa structure cristalline.
Ils ont découvert que le PHAb10 subissait un processus de repliement-repliement lors du traitement thermique, où les unités dimériques de sa structure se regroupent sous l’effet du stress thermique pour augmenter la stabilité et redevenir des unités dimériques lors du refroidissement. Cette commutation est médiée par sept paires d’interactions intermoléculaires et est quelque peu similaire à l’ouverture et à la fermeture d’une fermeture éclair. Enfin, l’équipe a testé le PHAb10 sur deux modèles murins d’infection bactérienne, constatant qu’il éliminait l’infection bactérienne de manière sûre et efficace et démontrait donc son potentiel thérapeutique.
Les évaluateurs ont souligné la nécessité de réaliser d’autres tests pour améliorer la fiabilité des résultats de l’équipe, comme un test vivant/mort, une méthode qui utilise des colorants fluorescents pour différencier les cellules bactériennes vivantes et mortes. Cela permettrait de mieux comprendre l’efficacité des lysines pour tuer les bactéries.
« Notre travail démontre que les big data mises à jour quotidiennement, telles que les génomes et les protéomes bactériens, pourraient être un outil crucial dans la lutte contre la résistance aux antibiotiques », explique l’auteur principal Hang Yang, professeur au laboratoire clé de virologie et de biosécurité de l’Institut de virologie de Wuhan, Académie chinoise des sciences, Wuhan, Chine.
« Nous avons utilisé notre stratégie de criblage pour identifier avec succès de nouvelles lysines antimicrobiennes prometteuses sur le plan thérapeutique. PHAb10 et PHAb11 sont des lysines hautement thermostables, dotées d’un large spectre d’action antimicrobienne. Si de futures études valident nos résultats, ces lysines pourraient être explorées plus avant comme traitements thérapeutiques potentiels. »
Plus d’information:
Li Zhang et al., La transition dimère-monomère définit une nouvelle hydrolase de peptidoglycane hyperthermostable extraite du protéome bactérien, eVie (2024). DOI: 10.7554/eLife.98266.1