L’Afrique, où les humains ont d’abord évolué, reste aujourd’hui un lieu d’une diversité remarquable. En plongeant dans cette variation, une nouvelle analyse de 180 Africains autochtones d’une douzaine de populations ethniquement, culturellement, géographiquement et linguistiquement variées par une équipe scientifique internationale offre de nouvelles perspectives sur l’histoire et la biologie humaines, et pourrait éclairer les approches de la médecine de précision du futur.
Le travail clarifie les histoires de migration humaine, à la fois historiques et plus récentes, et fournit des preuves génétiques de l’adaptation aux environnements locaux, manifestée par des traits tels que la couleur de la peau, le développement du cœur et des reins, l’immunité et la croissance osseuse.
Les résultats, publiés dans la revue Cellule et dirigé par des chercheurs de l’Université de Pennsylvanie, ont également des implications pour la compréhension des conditions de santé courantes chez les personnes d’ascendance africaine. Et, parce que les populations africaines ont été sous-représentées dans les études génomiques, l’enquête élargit considérablement ce que l’on sait sur la diversité génétique humaine.
L’enquête révèle des millions de nouvelles variantes génomiques connues sous le nom de polymorphismes nucléotidiques simples (SNP) – des différences dans une « lettre » de la séquence d’ADN – dont beaucoup semblent jouer un rôle dans la santé, jetant les bases pour qu’un plus large éventail de personnes en bénéficie de la médecine de précision basée sur les différences individuelles.
« Il y a un manque de connaissances sur la variation génomique dans les populations africaines, en particulier dans les populations ethniquement diverses », déclare Sarah Tishkoff, professeure à la Penn Integrates Knowledge University à Penn et auteure principale des travaux. « Nous nous concentrons sur les populations qui pratiquent des modes de vie plus traditionnels, vivent dans des zones reculées qui peuvent être difficiles d’accès, et dont certaines n’ont jamais été étudiées dans cette perspective auparavant. »
Origines et migrations
Les chercheurs ont obtenu les séquences complètes du génome de 180 individus, soit 15 de chacune des 12 populations autochtones. L’étude est la première à effectuer un séquençage rigoureux du génome entier d’un tel mélange génétiquement diversifié de groupes africains.
« Du point de vue d’un médecin-chercheur africain, notre travail démontre l’importance des collaborations scientifiques à long terme et souligne le besoin urgent d’inclure davantage de populations africaines dans les études génétiques », déclare Alfred Njamnshi, professeur à l’Université de Yaoundé I au Cameroun et un co-auteur de l’étude.
« Si tous les humains venaient d’Afrique, comme le suggèrent de plus en plus de preuves, on s’attendrait simplement à ce que davantage d’efforts et de ressources soient consacrés à l’étude de la génétique humaine chez les Africains, afin de mieux comprendre non seulement la génétique humaine, mais aussi la physiologie humaine et la pathologie en général. , la base d’une médecine humaine plus précise. »
Les 12 populations pratiquent, ou pratiquaient jusqu’à récemment, des moyens de subsistance traditionnels : agriculture, élevage, ou chasse et cueillette. Ensemble, ils comprennent des représentants de chacune des quatre familles linguistiques différentes présentes en Afrique : afroasiatique, nilo-saharienne, nigéro-congolaise et khoesan.
En plaçant les nouvelles séquences génomiques de ces populations africaines dans le contexte d’autres génomes précédemment séquencés provenant de populations du monde entier, l’équipe de recherche a créé un arbre généalogique mondial.
« Déduire l’histoire démographique africaine est très difficile parce que l’histoire est si complexe », dit Tishkoff. « Mais, avec nos modèles, basés sur des modèles partagés de variation génomique, vous pouvez déduire quand les populations ont partagé un ancêtre commun, même en tenant compte du flux de gènes – des populations qui migrent et se croisent. »
Lorsque l’équipe a autorisé le flux de gènes dans ses modèles, elle a découvert que le groupe de langue khoesan d’Afrique australe, les San, ainsi que les chasseurs-cueilleurs de la forêt tropicale d’Afrique centrale, sont apparus à la racine de l’arbre. « C’est un résultat très nouveau », dit Tishkoff. Des analyses antérieures avaient indiqué que seuls les San descendaient des populations les plus anciennes.
Ils ont également découvert que les groupes de chasseurs-cueilleurs San et d’Afrique centrale se sont séparés les uns des autres et des autres populations connues il y a plus de 200 000 ans.
Les modèles d’ascendance de la population ont mis en évidence une population « fantôme » maintenant éteinte qui aurait pu se mêler à d’autres groupes à l’époque. « Nous n’avons pas d’ADN ancien provenant de fossiles car ils ne se conservent pas bien dans un environnement africain, mais une explication est qu’il pourrait y avoir eu un mélange avec une population archaïque », explique Tishkoff.
Les résultats appuient les théories de la structure de la population soutenues par la linguistique. Les linguistes se sont demandé si les groupes de langue khoesan – dont les langues partagent des consonnes de clic mais sont très distincts dans leurs autres caractéristiques – étaient vraiment étroitement liés. Selon les résultats génomiques, bien que ces groupes aient divergé il y a des dizaines de milliers d’années, il est prouvé qu’ils ont tous partagé une origine commune en Afrique de l’Est et partagé un flux génétique plus récent, au cours des 10 000 dernières années.
« Ce que nous proposons, c’est qu’il y a peut-être eu une origine est-africaine pour ces groupes parlant le clic, et peut-être même pour les chasseurs-cueilleurs de la forêt tropicale, bien qu’ils aient depuis perdu leur langue d’origine et adopté la langue des voisins bantou- populations parlantes », dit Tishkoff.
« Les groupes se sont peut-être divisés dans des directions différentes, les Hadza et les Sandawe (locuteurs khoesan de Tanzanie) restant locaux et les San (locuteurs khoesan du Botswana) se déplaçant vers le sud. » Cependant, l’analyse de l’ADN moderne et ancien indique qu’il y a eu un flux génétique entre les ancêtres des Hadza et Sandawe et les ancêtres des San, ce qui pourrait potentiellement expliquer certaines similitudes dans leur langue.
Diversité génétique humaine nouvellement comprise
Les génomes nouvellement séquencés ont identifié 32 millions de SNP, dont plus de 5 millions qui n’avaient jamais été catalogués auparavant.
« Les 32 millions de SNP qui ont été analysés viennent de jeter un nouvel éclairage sur l’importance d’étendre les études génétiques dans des régions qui étaient auparavant marginalisées dans le monde », déclare le co-auteur de l’étude Thomas B. Nyambo de l’Université internationale de Kampala en Tanzanie. « C’est la voie à suivre dans l’élucidation des tendances évolutives et leur implication dans des diagnostics et des thérapies sur mesure. »
Lorsque l’équipe de recherche a croisé les SNP précédemment identifiés avec ceux d’une base de données largement utilisée pour les études cliniques, ils ont découvert que de nombreuses variantes trouvées chez les individus africains de l’étude avaient été classées comme pathogènes.
« Cela ne signifie pas que les populations africaines ont plus de variantes » pathogènes « », explique Shaohua Fan, auteur principal de l’étude qui a terminé un post-doctorat à Penn et qui est maintenant à l’Université Fudan en Chine. « Au contraire, cela souligne un fort besoin d’inclure des populations ethniquement diverses dans les études génétiques humaines, en particulier parce que la rareté est l’un des critères pour déterminer la pathogénicité d’une variante dans les études cliniques. »
En d’autres termes, certaines de ces variantes peuvent avoir été classées à tort comme associées à la maladie uniquement parce qu’elles étaient si rares dans d’autres populations, telles que les Européens, qui dominent ces bases de données cliniques.
« L’évaluation complète des variantes génétiques a été utilisée comme stratégie pour étudier la maladie humaine et fournit un pouvoir énorme pour identifier de nouveaux locus associés à la sensibilité et à la progression de la maladie », déclare Sununguko Wata Mpoloka de l’Université du Botswana. « L’inclusion de populations autochtones sous-étudiées comme celles du Botswana dans de telles études contribuera énormément à la compréhension de la médecine de précision et pourrait conduire à des médicaments sur mesure spécifiques à ces populations. »
Certaines de ces variantes peuvent en effet jouer un rôle significatif dans la santé et la maladie. Pour accéder à ces associations, les chercheurs ont non seulement comparé les mutations aux bases de données existantes et aux études publiées, mais ont également cherché à voir si les variations se produisaient dans les régions codantes des protéines ou dans les régions qui pourraient réguler l’expression des gènes pour les voies et processus biologiquement pertinents.
Ils ont également recherché des versions d’une mutation, appelées allèles, qui se produisent à des fréquences significativement différentes dans différentes populations. Ces différences peuvent survenir parce que les allèles jouent un rôle dans l’adaptation locale à divers environnements et sont positivement sélectionnés, probablement parce qu’ils confèrent un certain avantage aux personnes qui les portent.
Plusieurs variantes notables ont émergé de ces analyses. Dans la population San d’Afrique australe, par exemple, l’équipe a trouvé un nombre élevé de SNP à proximité du gène PDPK1, dont d’autres scientifiques avaient démontré qu’ils jouaient un rôle dans la pigmentation chez la souris.
« Sur la base d’études antérieures dans notre laboratoire, nous savons que les San ont une couleur de peau relativement claire par rapport aux autres populations africaines », explique Yuanqing Feng, chercheur postdoctoral au laboratoire de Tishkoff et co-auteur de l’étude. « Ainsi, nous avons émis l’hypothèse que les SNP proches de PDPK1 pourraient affecter la pigmentation chez l’homme. »
Pour générer des preuves mécanistes de cette hypothèse, les chercheurs ont testé l’effet de l’un de ces SNP, qui s’est avéré commun chez les San, sur des cellules cutanées cultivées dans une boîte de Pétri. Ils ont découvert que l’inhibition de la région contenant la variante modifiait les niveaux d’expression de PDPK1 et réduisait les niveaux de mélanine, un pigment cutané, dans les cellules cutanées cultivées en laboratoire.
D’autres liens avec la santé et la fonction ont émergé de l’étude. L’analyse de l’équipe a trouvé un grand nombre de variantes proches des gènes associés à la croissance osseuse chez les chasseurs-cueilleurs centrafricains. Ces groupes sont connus pour leur petite taille, ce qui est considéré comme avantageux pour l’épaisse forêt tropicale où ils vivent.
Dans les populations pastorales d’Afrique de l’Est, l’équipe a découvert un enrichissement pour les variantes proches des gènes qui jouent un rôle dans le développement et la fonction des reins, peut-être une adaptation à la vie dans des conditions arides. Et chez les chasseurs-cueilleurs Hadza en Afrique de l’Est, ils ont trouvé un enrichissement unique de variantes proches des gènes qui jouent un rôle dans le développement du cœur.
« Mon laboratoire effectue actuellement un suivi avec certains de ces gènes pour voir si nous pouvons en apprendre davantage sur la génétique du développement du muscle cardiaque », explique Tishkoff.
« Si nous comprenons comment ces gènes sont régulés, cela pourrait nous donner un indice sur la raison pour laquelle certaines personnes ont tendance aux maladies cardiovasculaires. Pour comprendre le fonctionnement anormal, vous devez d’abord comprendre le fonctionnement normal, et nous supposons qu’il y a quelque chose chez ces individus. ‘ des modes de vie – devoir parcourir des distances incroyablement longues, par exemple – qui pourraient rendre avantageux certains changements dans la façon dont le cœur se développe et fonctionne. »
De plus, les chercheurs ont trouvé des variantes génétiques liées au contrôle de la pression artérielle chez les personnes d’ascendance Nilo-Congo, des groupes d’Afrique de l’Ouest qui partagent l’ascendance avec des personnes dont la plupart des Afro-Américains sont issus.
« Il y a une forte incidence d’hypertension et de diabète chez les personnes d’ascendance africaine aux États-Unis, et cela est largement dû à des facteurs socio-économiques », explique Tishkoff. « Mais il pourrait y avoir des facteurs de risque génétiques qui, avec l’environnement dans lequel ils vivent, influencent leur risque de maladie. Certains d’entre eux pourraient être adaptatifs dans un environnement africain mais inadaptés dans un environnement américain. »
Ces nouveaux points de données pourraient un jour aider à éclairer les approches de médecine de précision qui reposent sur la compréhension de la façon dont la génétique et d’autres différences individuelles affectent le risque de maladie, la réponse aux médicaments, etc.
« Il existe une énorme quantité de variation génomique en Afrique qui n’a pas encore été bien caractérisée », ajoute Tishkoff. « Nous voulons nous assurer que toutes les populations bénéficient de la révolution génomique, et nous voulons promouvoir l’équité en santé, et nous devons donc inclure des populations plus diversifiées dans ces études. »
Plus d’information:
Sarah A. Tishkoff, Le séquençage du génome entier révèle une histoire démographique complexe de la population africaine et des signatures d’adaptation locale, Cellule (2023). DOI : 10.1016/j.cell.2023.01.042. www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(23)00101-0