La recherche de l’Institut Babraham a mis au point une méthode pour « sauter dans le temps » les cellules de la peau humaine de 30 ans, en remontant l’horloge du vieillissement des cellules sans perdre leur fonction spécialisée. Les travaux des chercheurs du programme de recherche Epigénétique de l’Institut ont permis de restaurer en partie la fonction des cellules plus âgées, ainsi que de rajeunir les mesures moléculaires de l’âge biologique. La recherche est publiée aujourd’hui dans la revue eVieet bien que ce sujet soit encore à un stade précoce d’exploration, il pourrait révolutionner la médecine régénérative.
Qu’est-ce que la médecine régénérative ?
À mesure que nous vieillissons, la capacité de nos cellules à fonctionner diminue et le génome accumule les marques du vieillissement. La biologie régénérative vise à réparer ou à remplacer les cellules, y compris les anciennes. L’un des outils les plus importants de la biologie régénérative est notre capacité à créer des cellules souches « induites ». Le processus est le résultat de plusieurs étapes, chacune effaçant certaines des marques qui rendent les cellules spécialisées. En théorie, ces cellules souches ont le potentiel de devenir n’importe quel type de cellule, mais les scientifiques ne sont pas encore en mesure de recréer de manière fiable les conditions pour redifférencier les cellules souches en tous les types de cellules.
Remonter le temps
La nouvelle méthode, basée sur la technique lauréate du prix Nobel utilisée par les scientifiques pour fabriquer des cellules souches, surmonte le problème de l’effacement complet de l’identité cellulaire en arrêtant la reprogrammation à une partie du processus. Cela a permis aux chercheurs de trouver l’équilibre précis entre la reprogrammation des cellules, les rendant biologiquement plus jeunes, tout en étant capables de retrouver leur fonction cellulaire spécialisée.
En 2007, Shinya Yamanaka a été le premier scientifique à transformer des cellules normales, qui ont une fonction spécifique, en cellules souches qui ont la capacité spéciale de se développer en n’importe quel type de cellule. Le processus complet de reprogrammation des cellules souches prend environ 50 jours en utilisant quatre molécules clés appelées facteurs Yamanaka. La nouvelle méthode, appelée « reprogrammation transitoire de la phase de maturation », expose les cellules aux facteurs de Yamanaka pendant seulement 13 jours. À ce stade, les modifications liées à l’âge sont supprimées et les cellules ont temporairement perdu leur identité. Les cellules partiellement reprogrammées ont eu le temps de se développer dans des conditions normales, pour observer si leur fonction cellulaire spécifique de la peau est revenue. L’analyse du génome a montré que les cellules avaient retrouvé des marqueurs caractéristiques des cellules de la peau (fibroblastes), ce qui a été confirmé par l’observation de la production de collagène dans les cellules reprogrammées.
Migration des cellules fibroblastes dans le cadre d’un test de cicatrisation. Crédit : Fátima Santos, analyse par Hanneke Okkenhaug
L’âge n’est pas qu’un chiffre
Pour montrer que les cellules avaient été rajeunies, les chercheurs ont cherché des changements dans les caractéristiques du vieillissement. Comme l’a expliqué le Dr Diljeet Gill, postdoctorant dans le laboratoire de Wolf Reik à l’Institut qui a mené les travaux en tant que doctorant. étudiant, « Notre compréhension du vieillissement au niveau moléculaire a progressé au cours de la dernière décennie, donnant naissance à des techniques qui permettent aux chercheurs de mesurer les changements biologiques liés à l’âge dans les cellules humaines. Nous avons pu appliquer cela à notre expérience pour déterminer l’étendue de reprogrammation de notre nouvelle méthode accomplie. »
Les chercheurs ont examiné plusieurs mesures de l’âge cellulaire. Le premier est l’horloge épigénétique, où les étiquettes chimiques présentes dans tout le génome indiquent l’âge. Le second est le transcriptome, toutes les lectures de gènes produites par la cellule. Par ces deux mesures, les cellules reprogrammées correspondaient au profil des cellules qui avaient 30 ans de moins par rapport aux ensembles de données de référence.
Les applications potentielles de cette technique dépendent non seulement du fait que les cellules paraissent plus jeunes, mais fonctionnent également comme des cellules jeunes. Les fibroblastes produisent du collagène, une molécule présente dans les os, les tendons de la peau et les ligaments, qui aide à structurer les tissus et à cicatriser les plaies. Les fibroblastes rajeunis ont produit plus de protéines de collagène que les cellules témoins qui n’ont pas subi le processus de reprogrammation. Les fibroblastes se déplacent également dans les zones qui doivent être réparées. Les chercheurs ont testé les cellules partiellement rajeunies en créant une coupe artificielle dans une couche de cellules dans un plat. Ils ont découvert que leurs fibroblastes traités se déplaçaient plus rapidement dans l’espace que les cellules plus anciennes. C’est un signe prometteur qu’un jour cette recherche pourrait éventuellement être utilisée pour créer des cellules capables de mieux cicatriser les plaies.
A l’avenir, ces recherches pourraient également ouvrir d’autres possibilités thérapeutiques ; les chercheurs ont observé que leur méthode avait également un effet sur d’autres gènes liés aux maladies et symptômes liés à l’âge. Le gène APBA2, associé à la maladie d’Alzheimer, et le gène MAF, qui joue un rôle dans le développement de la cataracte, ont tous deux montré des changements vers les niveaux de transcription des jeunes.
Le mécanisme derrière la reprogrammation transitoire réussie n’est pas encore entièrement compris et constitue la prochaine pièce du puzzle à explorer. Les chercheurs pensent que des zones clés du génome impliquées dans la formation de l’identité cellulaire pourraient échapper au processus de reprogrammation.
Diljeet a conclu : « Nos résultats représentent un grand pas en avant dans notre compréhension de la reprogrammation cellulaire. Nous avons prouvé que les cellules peuvent être rajeunies sans perdre leur fonction et que le rajeunissement cherche à restaurer certaines fonctions des vieilles cellules. Le fait que nous ayons également vu un effet inverse des indicateurs de vieillissement dans les gènes associés aux maladies est particulièrement prometteur pour l’avenir de ces travaux.
Le professeur Wolf Reik, chef de groupe du programme de recherche sur l’épigénétique qui a récemment pris la tête de l’institut Altos Labs de Cambridge, a déclaré : « Ce travail a des implications très intéressantes. À terme, nous pourrons peut-être identifier des gènes qui se rajeunissent sans reprogrammation, et plus particulièrement cibler ceux-ci pour réduire les effets du vieillissement. Cette approche est prometteuse pour des découvertes précieuses qui pourraient ouvrir un horizon thérapeutique étonnant.
Rajeunissement multi-omique des cellules humaines par reprogrammation transitoire en phase de maturation, eVie2022. DOI : 10.7554/eLife.71624