Le réseau de signalisation cellulaire TGF-ß, essentiel à diverses fonctions chez tous les métazoaires et impliqué dans de nombreuses pathologies humaines graves comme les maladies auto-immunes et le cancer, est plus flexible qu’on ne le pensait auparavant.
Des chercheurs du MPI pour la neurobiologie du comportement et du MPI pour la biologie ont découvert une variabilité génétique inconnue dans cette voie de signalisation parmi différentes espèces de nématodes, entraînant des variations morphologiques et comportementales. Ce nouveau regard sur la machinerie TGF-ß, publié dans Biologie moléculaire et évolutionest important pour comprendre l’évolution des voies de signalisation, leur adaptabilité à acquérir de nouvelles fonctions et pour de nouvelles stratégies de contrôle des nématodes parasites.
Avez-vous déjà pensé à ce que vous avez en commun avec les petits vers ronds ? Comme les « nématodes » sont des animaux métazoaires comme nous, c’est en fait beaucoup. Nous avons des systèmes d’organes similaires et ce que nous apprenons des nématodes sur la fonction des gènes peut être directement applicable au développement humain et à la maladie. L’espèce la mieux comprise est Caenorhabditis elegans et l’une des nombreuses questions que les scientifiques étudient dans cette espèce modèle est la « signalisation cellulaire », la façon dont les molécules fonctionnent ensemble pour contrôler la fonction des cellules.
Une protéine messagère très importante ou « cytokine » est le facteur de croissance transformant multifonctionnel-ß (TGF-ß) qui est sécrété par de nombreux types de cellules chez les vertébrés et les invertébrés. Grâce à son réseau de signalisation complexe, il régule l’expression des gènes et joue un rôle crucial tout au long de la vie d’un animal pour le développement, le vieillissement, le métabolisme et l’immunité. Il n’est pas surprenant qu’un dysfonctionnement de ces voies puisse conduire à des pathologies sévères comme des maladies rhumatismales ou cardiovasculaires ou des cancers et à ce titre, des agents interférents, comme les inhibiteurs du TGF-ß, sont déjà utilisés à des fins thérapeutiques.
Très récemment, on a découvert que le TGF-ß jouait également un rôle crucial dans certaines infections sévères au COVID-19, où se développe une réaction immunitaire chronique qui n’est plus dirigée contre le virus lui-même, mais plutôt contre le propre corps du patient.
Variabilité frappante du comportement et de la morphologie
Des chercheurs du Max Planck Institute for Neurobiology of Behavior—caesar (MPINB) à Bonn, du Max Planck Institute for Biology à Tübingen et de la California State University ont maintenant acquis de nouvelles connaissances sur l’évolution et la fonction de la signalisation TGF-ß. Ils ont identifié et comparé les gènes TGF-ß de neuf espèces de nématodes différentes, ce qui a révélé des différences surprenantes dans le nombre de gènes TGF-ß d’une espèce à l’autre.
L’équipe s’est ensuite concentrée sur l’espèce Pristionchus pacificus, qui présentait de nombreuses variations dans le nombre de gènes TGF-ß par rapport à d’autres nématodes, dont C. elegans. En faisant des mutations dans de nombreuses parties différentes de la voie de signalisation à l’aide d’outils génétiques comme CRISPR/Cas9, ils ont découvert qu’il y avait de nombreux changements inattendus dans la fonction entre P. pacificus et C. elegans.
Ils ont montré que la voie dite DBL-1 régulant la morphologie corporelle apparaît hautement conservée, alors qu’ils ont trouvé une variabilité frappante dans la fonction de la voie dite DAF-7. Cela incluait des différences importantes dans le développement, la détection environnementale et dans les comportements entre ces espèces.
Les chercheurs ont découvert que la signalisation TGF-ß a un impact crucial sur des phénotypes importants chez P. pacificus. Alors que C. elegans ne se nourrit que de bactéries, P. pacificus est un omnivore et est capable de chasser d’autres larves de nématodes. De plus, ils ont un système de reconnaissance des parents qui protège leur progéniture d’être mangé. Cette étude a montré que la signalisation TGF-ß chez P. pacificus est importante pour former les structures buccales associées à la prédation et notamment, également pour établir le signal de parenté pour identifier et protéger leurs proches.
« Nos résultats montrent une flexibilité auparavant inconnue et surprenante dans la voie de signalisation du TGF-ß à travers les nématodes. Nous devons sortir des sentiers battus et explorer les réseaux de signalisation dans d’autres espèces modèles moins typiques pour vraiment comprendre leur fonction, comment ils régulent les différences de comportement entre l’espèce et comment les traits complexes évoluent. » dit le Dr James Lightfoot qui dirige le groupe de recherche « Génétique du comportement » au MPINB.
De nouvelles connaissances pourraient aider à contrôler les parasites nuisibles
Les infections par des vers parasites, les helminthiases, sont un problème mondial pour la santé humaine et animale et la résistance aux anthelminthiques existants fait son apparition. Il est important de noter que les nématodes libres tels que C. elegans et P. pacificus peuvent offrir des informations importantes pour mieux comprendre les nématodes parasites, car ils partagent de nombreuses similitudes avec leurs cousins parasites.
En particulier, ces espèces libres sont capables d’entrer dans un stade de développement alternatif à longue durée de vie et résistant au stress appelé la forme « dauer » lorsqu’elles rencontrent des conditions défavorables, ce qui présente de nombreuses similitudes avec les larves infectieuses de nématodes parasites. En tant que tel, de nombreuses recherches se sont concentrées sur le stade dauer chez C. elegans, et la signalisation TGF-ß s’est avérée importante pour la formation de dauer.
« Chez P. pacificus, nous n’avons pas trouvé le même effet. Nos résultats suggèrent que le mécanisme observé chez C. elegans pourrait ne pas nécessairement être le même chez les autres nématodes », explique le Dr James Lightfoot. Comprendre la variabilité jusqu’ici inconnue entre les différentes espèces est donc important pour le développement de nouvelles approches thérapeutiques contre les parasites nuisibles.
Plus d’information:
Wen-Sui Lo et al, L’évolution et la diversité des voies du TGF-ß sont liées à de nouveaux traits développementaux et comportementaux, Biologie moléculaire et évolution (2022). DOI : 10.1093/molbev/msac252