De nouvelles recherches à l’Université de Chicago ont révélé que la même machinerie utilisée par les cellules de mammifères pour conduire la différenciation cellulaire joue également un rôle essentiel dans l’activation des gènes de la levure en réponse au stress environnemental.
Les résultats, qui ont été publiés dans Cellule moléculaire, suggèrent que ces machines, connues sous le nom de condensats transcriptionnels, sont un outil ancien et conservé utilisé par les cellules eucaryotes pour promouvoir l’expression génique de haut niveau pendant plus d’un milliard d’années. Les résultats aident non seulement à mieux expliquer comment les cellules réagissent dynamiquement aux signaux environnementaux, mais ont également des implications pour la compréhension des maladies humaines telles que le cancer et la neurodégénérescence.
L’étude étend les recherches existantes sur les condensats de transcription dans les cellules de mammifères à la levure et leur réponse au choc thermique – comment les cellules réagissent aux températures élevées. « La réponse au choc thermique est ancienne », a déclaré David Pincus, Ph.D., professeur adjoint de génétique moléculaire et de biologie cellulaire à UChicago. « Cette réponse existait bien avant qu’il y ait des gens, bien avant qu’il y ait même des levures. Elle est antérieure à la scission entre les procaryotes et les eucaryotes, c’est donc une réponse cellulaire vraiment fondamentale et importante. »
Les condensats transcriptionnels sont des compartiments sans membrane – presque comme des organites, mais dépourvus de membrane – dans le noyau de la cellule qui rassemblent et concentrent la machinerie transcriptionnelle pour permettre la transcription rapide et de haut niveau de gènes critiques spécifiques dans certaines conditions, telles que pour spécifier une lignée cellulaire ou en réponse à un stress.
En réponse à des températures environnementales élevées, les cellules activent des chaperons moléculaires, qui agissent pour aider à maintenir la stabilité des protéines. Cette réponse au choc thermique peut être détournée par les cellules cancéreuses pour aider les protéines mutées à rester repliées, et elle se décompose dans les maladies neurodégénératives telles que la maladie d’Alzheimer, où un manque de chaperons moléculaires conduit à une agrégation excessive de protéines.
« Nous savons que cette réponse au choc thermique est importante pour la santé humaine, et nous savons que les gènes impliqués sont induits en quantités massives », a déclaré Pincus. « Mais il n’était pas vraiment clair comment les cellules étaient capables de coordonner cette réponse pour conduire cette expression génique. »
Datant de l’aube de la vie
Des recherches antérieures sur des cellules de mammifères avaient montré que les eucaryotes utilisaient ces compartiments sans membrane pour piloter l’expression génique de haut niveau en créant des hubs où les séquences d’ADN et les activateurs transcriptionnels pertinents peuvent collecter et piloter la transcription. Dans la présente étude, les chercheurs ont utilisé une série de mutations génétiques pour démontrer que les cellules de levure utilisent le même mécanisme pour coordonner la réponse au choc thermique.
« Dans nos recherches antérieures, nous avons vu que les gènes régulés en réponse au stress thermique fusionnent dans l’espace 3D pour être activés », a déclaré Surabhi Chowdhary, chercheur postdoctoral au laboratoire Pincus à UChicago. « Cette étude fournit la preuve que ces gènes sont entraînés ensemble dans l’espace 3D par ces condensats biomécaniques pour faciliter la transcription des gènes. »
C’est la première fois que ces condensats sont observés chez une espèce non eucaryote, démontrant que ces structures sont très anciennes, remontant à un ancêtre commun très ancien et conservées à travers les espèces. « Cela signifie que les cellules ont fait cette expression génique de haut niveau pendant un milliard d’années », a déclaré Pincus. « Et lorsque ces condensats se forment, ils ne se forment pas au niveau d’un gène individuel, mais ont plutôt la capacité de rassembler un tas de gènes pour les activer tous en même temps. »
Les résultats établissent également un nouveau modèle pour la réponse au choc thermique de la levure. « Jusqu’à présent, il n’était pas clair comment ces gènes se réunissaient pour entraîner des niveaux élevés d’activité de transcription pendant la réponse au stress », a déclaré Chowdhary. « Nous savons maintenant que le gène clé, Hsf1, agit de manière exceptionnelle en collectant et en concentrant ces gènes ensemble dans ces condensats transcriptionnels, et en faisant intervenir d’autres gènes pour piloter cette transcription. »
Les chercheurs disent que ce mécanisme remonte probablement à l’aube de la vie. « Vous avez entendu parler de la soupe primordiale, où la vie a commencé dans ces lits concentrés de nutriments », a déclaré Pincus. « Considérez ces condensats comme des » super-amplificateurs primordiaux « . Cette machinerie a probablement évolué dans le cadre de la réponse au stress dans les cellules primitives et a ensuite été exploitée pour conduire la différenciation cellulaire, ouvrant la voie à la vie multicellulaire. »
Processus essentiels en action
Dans une prochaine étape, l’équipe prévoit d’étudier plus avant le mécanisme des condensats transcriptionnels, en cherchant à mieux comprendre comment les condensats se forment et comment ils conduisent la réorganisation 3D du génome. A terme, une meilleure compréhension du mécanisme et de sa signification biologique pourrait ouvrir la voie à de nouveaux traitements médicaux, si les chercheurs parviennent à développer des médicaments modulant directement la formation et l’activité des condensats.
« C’est tellement excitant de savoir que les cellules ne laissent rien au hasard », a déclaré Pincus. « Nous considérons une cellule comme un sac d’enzymes en vrac, mais tout est organisé dans l’espace et dans le temps. C’est comme si nous enlevions le capot de la voiture et regardions le moteur tourner et voyions ces processus évolutifs essentiels en action. Si les cellules pouvaient ‘ Pour faire face aux changements de l’environnement, nous serions tous grillés. C’est une belle chose à voir.
Plus d’information:
Surabhi Chowdhary et al, Les condensats de transcription inductibles entraînent la réorganisation du génome 3D dans la réponse au choc thermique, Cellule moléculaire (2022). DOI : 10.1016/j.molcel.2022.10.013