Des chercheurs du programme de recherche en épigénétique de l’Institut Babraham ont pu en savoir plus sur la reprogrammation de cellules souches naïves à la suite d’un dépistage fonctionnel à l’échelle du génome. Leurs recherches, publiées aujourd’hui dans Avancées scientifiquesdécrit les régulateurs critiques de la reprogrammation et offre des opportunités pour un moyen plus efficace et plus rapide de générer des cellules souches pluripotentes naïves humaines.
Les cellules souches pluripotentes humaines (CSP) sont un outil utile pour les chercheurs qui étudient comment les cellules se spécialisent pour fabriquer chaque tissu de notre corps. Ils viennent dans deux états différents, apprêté et naïf. Les deux types de PSC peuvent s’auto-renouveler et se différencier en de nouveaux types de cellules, mais ils ont des fonctions et des caractéristiques moléculaires distinctes.
Le chef de groupe, Peter Rugg-Gunn, a expliqué l’importance de ces cellules : « Les CSP humaines à l’état naïf reproduisent les caractéristiques moléculaires et cellulaires clés des cellules dans un embryon au stade pré-implantatoire. Il est important de noter que lorsque les CSP naïves sont encouragées à s’auto-organiser en particulier conditions, ils forment des structures qui ressemblent à un stade précoce de développement de blastocyste. En cultivant ces cellules en laboratoire, nous pouvons en apprendre davantage sur les événements clés qui se produisent au cours du développement humain, et ils ont des utilisations potentielles dans la médecine personnalisée. Mais nous devons créer des -des populations de cellules souches stables et de qualité pour pouvoir mener nos expériences. »
Les cellules souches pluripotentes sont formées soit à partir d’embryons, soit à l’aide de méthodes récompensées par le prix Nobel pour supprimer l’identité cellulaire de cellules spécialisées. La majorité des expériences de reprogrammation génèrent des PSC amorcés, qui sont plus avancés sur le plan du développement que les PSC naïfs. Les CSP naïfs peuvent être prélevés directement à partir d’embryons humains préimplantatoires, ou plus communément les chercheurs exposent les CSP amorcées à des conditions qui les incitent à devenir des CSP naïfs. Les méthodes existantes de reprogrammation étaient inefficaces et lentes, empêchant les chercheurs de produire rapidement le nombre de cellules souches de haute qualité dont ils avaient besoin.
Adam Bendall, Ph.D. étudiant et chercheur principal de l’étude, a déclaré: « On savait très peu de choses sur les facteurs génétiques et épigénétiques nécessaires à la reprogrammation des cellules naïves, et ce manque de connaissances a limité la conception des conditions de reprogrammation. »
La faible efficacité de la reprogrammation naïve suggère la présence de barrières qui limitent les cellules à atteindre l’état naïf. Adam et ses collègues ont affiné ces obstacles en effectuant un dépistage génétique à grande échelle pour identifier les gènes qui entravent et aident à la reprogrammation. Ils ont pu identifier un grand nombre de gènes qui ont un rôle crucial dans la programmation naïve de la CSP qui n’avaient pas été auparavant liés au processus.
L’équipe s’est concentrée sur un complexe épigénétique en particulier, le complexe PRC1.3, qui régule l’expression des gènes sans altérer la séquence d’ADN sous-jacente, et qu’ils ont trouvé essentiel pour la formation de PSC naïfs. Sans ce complexe, les cellules subissant une reprogrammation deviennent un type de cellule complètement différent plutôt que des PSC naïfs. Cela suggère que l’activité de PRC1.3 pourrait encourager davantage de cellules à se reprogrammer correctement, abaissant ainsi la barrière.
Après avoir identifié les facteurs qui favorisent la reprogrammation, les chercheurs se sont également penchés sur les facteurs qui entravent la reprogrammation, illustrés dans leur étude par une protéine épigénétique appelée HDAC2. Le Dr Amanda Collier, premier auteur de l’article, a expliqué : « De manière passionnante, lorsque nous avons inhibé l’un de ces facteurs à l’aide de produits chimiques sélectifs, la reprogrammation naïve de la CSP s’est produite plus efficacement et plus rapidement. Nous sommes capables de le regarder des deux côtés ; nous peut supprimer les barrières et introduire les facteurs qui poussent les cellules vers un changement d’état. »
Non seulement cette recherche améliore la capacité des scientifiques à produire des PSC naïfs humains, mais elle fournit des détails sur les événements moléculaires qui se produisent pendant la transition d’état cellulaire elle-même, dont certains sont conservés dans la régulation du développement chez les embryons humains.
Le laboratoire Rugg-Gunn rassemble les pièces d’un plus grand puzzle : la meilleure compréhension de la formation et du contrôle des cellules souches naïves. Leurs recherches antérieures ont identifié des facteurs moléculaires qui aident à maintenir les cellules à un stade naïf. Le chef de groupe, Peter Rugg-Gunn, a déclaré : « En développant nos outils de manipulation des cellules souches pluripotentes, nous pouvons passer plus de temps à poser des questions importantes sur l’embryon préimplantatoire. À plus long terme, de nouvelles améliorations dans le travail avec les CSP naïfs pourraient ouvrir la possibilité d’utiliser ces cellules dans des modèles de maladies personnalisés ou des thérapies cellulaires, bien que cela nécessitera davantage de recherches sur la façon de différencier les CSP naïfs en types de cellules spécialisées.
Amanda Collier et al, Le dépistage à l’échelle du génome identifie le complexe répressif Polycomb 1.3 comme un régulateur essentiel de la reprogrammation cellulaire pluripotente naïve humaine, Avancées scientifiques (2022). DOI : 10.1126/sciadv.abk0013. www.science.org/doi/10.1126/sciadv.abk0013