Le thymus est un organe crucial du système immunitaire. Dans le thymus, les cellules T bien connues mûrissent : en tant que cellules tueuses, elles reconnaissent et détruisent les cellules infectées par des virus ou malignes, et en tant que cellules T dites auxiliaires, elles aident le corps à former des anticorps. Au cours des dernières décennies, le groupe de recherche de Thomas Boehm à l’Institut Max Planck d’immunobiologie et d’épigénétique de Fribourg a identifié les commutateurs génétiques nécessaires à la maturation des lymphocytes T dans le thymus.
Un élément essentiel de ce processus sont les cellules dites épithéliales thymiques, qui attirent les précurseurs des lymphocytes T et les incitent à mûrir en lymphocytes T entièrement fonctionnels. Au cours de ce développement, les cellules T sont chargées de distinguer les cellules malades des cellules saines et les corps étrangers des propres cellules du corps, leur permettant ainsi de détecter et d’éliminer les structures indésirables et de prévenir les maladies auto-immunes. Des travaux antérieurs au laboratoire Boehm avaient montré que les deux principaux types d’épithélium thymique provenaient de cellules progénitrices bipotentes. Cependant, il n’était pas clair s’il existe plus d’un type de progéniteur, et on ne savait pas combien de sous-formes les progéniteurs se différencient.
L’analyse de l’arbre généalogique moléculaire identifie les cellules progénitrices
En collaboration avec le laboratoire de Dominic Grün (précédemment au MPI d’immunobiologie et d’épigénétique de Fribourg, aujourd’hui Max Planck Research Group à l’Université de Würzburg), spécialiste de l’analyse d’ARN unicellulaire, les chercheurs ont maintenant réussi à décrire l’inattendu diversité des cellules épithéliales thymiques au niveau transcriptionnel. Les algorithmes développés dans le laboratoire de Grün pour la description précise des différences dans l’activité génique des cellules individuelles ont permis d’identifier les cellules précurseurs potentielles. Dans un deuxième temps, les chercheurs ont vérifié expérimentalement les prédictions à l’aide d’un système de « barcoding » développé dans le laboratoire de Thomas Boehm à l’aide de l’édition de gènes CRISPR. La méthode des codes-barres permet d’attribuer une signature moléculaire aux cellules précurseurs, qui est ensuite portée par toutes les cellules issues des précurseurs. De cette façon, les chercheurs ont dérivé un arbre généalogique des cellules épithéliales.
Après une longue période de développement de méthode marquée par de nombreux revers, Anja Nusser du laboratoire Boehm et Sagar du laboratoire Grün ont réussi à développer conjointement une méthode qui relie les informations de l’arbre phylogénétique aux caractéristiques moléculaires des cellules individuelles. En conséquence, pour la première fois, il est devenu possible d’étudier le développement de l’épithélium thymique à différents âges avec des détails moléculaires exquis. Ce type d’analyse intéresse particulièrement les immunologistes car le thymus est sujet à d’importantes modifications au cours de la vie. La croissance rapide des organes et la production massive de lymphocytes T sont caractéristiques des premiers stades de développement. En revanche, il y a une perte progressive des cellules épithéliales thymiques fonctionnelles chez les personnes âgées et, par conséquent, une diminution de la production de lymphocytes T. Ces changements liés à l’âge sont associés à une fonction immunitaire réduite.
Les activités successives des cellules progénitrices déterminent la composition du thymus
Les chercheurs ont identifié deux populations progénitrices bipotentes de l’épithélium thymique dans leur analyse. Une population de progéniteurs « précoces » assume le rôle principal dans la formation du thymus au cours du développement embryonnaire. Alors que dans l’organisme juvénile, une population progénitrice « postnatale » ultérieure détermine de manière significative la formation continue du thymus à l’âge adulte. Fait intéressant, l’ordre temporel des populations progénitrices module la composition de l’épithélium thymique.
À des moments précoces, principalement des cellules épithéliales thymiques corticales sont formées, qui contribuent principalement à la production de cellules T. À des moments ultérieurs, la sortie principale est sur les cellules épithéliales thymiques médullaires. Ils garantissent qu’aucune cellule T auto-réactive n’est libérée du thymus dans le corps et contribue ainsi de manière significative à la protection contre l’auto-immunité. De nouvelles approches thérapeutiques pour augmenter la fonction thymique
La combinaison sophistiquée de modèles animaux transgéniques du laboratoire Boehm avec des méthodes de pointe de profilage unicellulaire du groupe Grün a permis aux chercheurs d’examiner l’effet de l’augmentation de la prolifération des cellules épithéliales thymiques. Il était particulièrement important de déterminer si une stimulation précoce du thymus avec un facteur de croissance dédié conduit à une consommation indésirablement plus rapide de cellules souches et donc à un rétrécissement prématuré du thymus. Cependant, les données obtenues par les chercheurs suggèrent que ce n’est pas le cas.
« Le thymus stimulé d’une vieille souris est encore plus gros que celui d’une jeune souris non stimulée. De plus, la structure fine des tissus du thymus stimulé montre la structure typique des zones corticales et des zones médullaires à l’intérieur de l’organe », explique Thomas Boehm, directeur de Max Planck. . Ces résultats jettent les bases du développement de nouvelles approches thérapeutiques pour corriger le rétrécissement thymique lié à l’âge et traiter les maladies auto-immunes dépendantes des lymphocytes T.
La recherche a été publiée dans Nature.
Anja Nusser et al, Dynamique du développement de deux types de progéniteurs épithéliaux thymiques bipotents, Nature (2022). DOI : 10.1038/s41586-022-04752-8