Les neurotransmetteurs sont une classe de produits chimiques de signalisation, comprenant des monoamines telles que la sérotonine, la dopamine et l’histamine, qui jouent un rôle essentiel dans diverses activités neurologiques, notamment l’humeur, la mémoire, la croissance et le développement, ainsi que la toxicomanie. Les neurotransmetteurs cytosoliques des neurones présynaptiques doivent être transportés dans des vésicules synaptiques pour être stockés et libérés ultérieurement.
Le conditionnement des monoamines dans des vésicules est médié par le transporteur vésiculaire de monoamine 2 (VMAT2). Il est important de noter que plusieurs médicaments ciblant VMAT2 ont été utilisés pour traiter les troubles de l’hypertension et de l’hyperactivité.
Le VAMT2 humain est une petite protéine membranaire avec un poids moléculaire de seulement 56 kDa, ce qui rend extrêmement difficile l’analyse cryo-EM. Le groupe du professeur Jiang Daohua de l’Institut de physique de l’Académie chinoise des sciences a surmonté le défi en criblant des protéines de fusion et a reconstruit les structures à haute résolution de la liaison de VMAT2 à trois médicaments cliniques et au substrat sérotonine.
En combinaison avec des expériences fonctionnelles et des simulations de dynamique moléculaire, les chercheurs ont décrit les mécanismes moléculaires de reconnaissance du substrat et d’inhibition médicamenteuse de VMAT2. L’étude, intitulée « Mécanisme de transport et d’inhibition du VMAT2 humain », a été publié dans Nature.
Les structures cryo-EM ont été déterminées dans les états face au cytoplasme, occlus et face à la lumière, représentant trois conformations typiques dans le cycle de transport de VMAT2. Les structures ont également révélé les mécanismes inhibiteurs de différents médicaments. Par exemple, la réserpine entre en compétition avec la sérotonine pour se lier au cytoplasme faisant face à VMAT2, mais la tétrabénazine et la kétansérine stabilisent VMAT2 dans les états occlus et face à la lumière, respectivement.
De plus, les structures fournissent des informations importantes sur la compréhension des différentes propriétés pharmacologiques de la réserpine, de la tétrabénazine et de la kétansérine. De plus, VMAT2 lié à la sérotonine adopte une conformation orientée vers la lumière, un état qui favorise la libération du substrat.
Cette étude fait progresser la compréhension des fonctions de VMAT2 et facilite la compréhension mécaniste de la reconnaissance des substrats, de l’inhibition des médicaments et du développement de médicaments de VMAT2. Pendant ce temps, la stratégie de protéine de fusion VMAT2 utilisée dans cette étude pourrait être appliquée à d’autres petites protéines membranaires, ce qui facilitera l’analyse de la structure des protéines transporteuses membranaires et d’autres petites protéines par cryo-EM.
Plus d’information:
Di Wu et al, Mécanismes de transport et d’inhibition du VMAT2 humain, Nature (2023). DOI : 10.1038/s41586-023-06926-4