Les scientifiques de l’Université Rice ont fait appel à des systèmes de traitement du cancer largement utilisés pour contrôler l’expression des gènes dans les cellules de mammifères, un exploit de la biologie synthétique qui pourrait changer la façon dont les maladies sont traitées.
Le laboratoire de l’ingénieur chimiste et biomoléculaire Xue Sherry Gao a découvert un moyen d’exploiter davantage le potentiel thérapeutique de la protéolyse ciblant les chimères (PROTAC), de petites molécules utilisées comme outils efficaces pour traiter le cancer, les troubles immunitaires, les infections virales et les maladies neurodégénératives.
Gao et ses collaborateurs ont repensé l’infrastructure moléculaire PROTAC et ont montré qu’elle pouvait être utilisée pour obtenir une dimérisation induite chimiquement (CID), un mécanisme par lequel deux protéines se lient uniquement en présence d’une troisième molécule spécifique appelée inducteur. La recherche est décrite dans une étude publiée dans le Journal de l’American Chemical Society.
« La nouveauté de ceci est l’étendue du contrôle que la combinaison de ces deux mécanismes nous donne sur l’induction de l’activation des gènes aux endroits souhaités dans le corps et pour les durées souhaitées », a déclaré Gao.
« Les petites molécules peuvent agir comme un interrupteur pour activer et désactiver l’expression des gènes », a-t-elle déclaré. « Le contrôle temporel est le résultat du fait que de petites molécules sont métabolisées par des organismes vivants. Cela signifie que vous pouvez programmer l’expression d’un certain gène pendant un certain temps. »
« En termes de contrôle spatial, nous ne pouvons livrer le système qu’à l’organe ou au site du corps où il est nécessaire », a poursuivi Gao. « Vous n’avez pas besoin que le médicament traverse tout votre corps et génère une toxicité inutile et nocive. »
Le mécanisme CID est un élément clé de nombreux processus biologiques, et au cours des deux dernières décennies, les scientifiques ont conçu une foule de façons de le concevoir pour répondre aux besoins médicaux, de recherche et même de fabrication. Le développement met en évidence l’impact croissant de la biologie synthétique, qui adopte une approche d’ingénierie des systèmes biologiques, réorientant leurs mécanismes pour exploiter de nouvelles ressources.
Le sirolimus, anciennement connu sous le nom de rapamycine, est un exemple de molécule qui peut agir comme inducteur et former des systèmes CID avec de multiples voies cellulaires dans le corps. Découvert en 1972 dans des bactéries du sol de l’île de Pâques, le composé a été utilisé comme médicament antitumoral et immunosuppresseur. Plus récemment, il a été présenté comme un médicament anti-âge potentiel après que des chercheurs ont découvert qu’il pouvait interférer avec une voie cellulaire qui active les lysosomes, des organites responsables du nettoyage des cellules endommagées.
« Les systèmes CID sont des outils attrayants car ils permettent un contrôle précis des interactions moléculaires, qui à leur tour peuvent activer ou inhiber les résultats biologiques, tels que, par exemple, la production d’insuline chez un patient diabétique ou la croissance tumorale chez un patient cancéreux », a déclaré Gao.
« À l’heure actuelle, il n’y a qu’un nombre limité de systèmes CID fonctionnels et efficaces », a-t-elle ajouté. « Je voulais répondre à ce besoin non satisfait. J’ai vu les PROTAC, qui sont déjà utilisés avec de bons résultats comme thérapies, comme une opportunité d’élargir la boîte à outils CID. »
Les PROTAC fonctionnent en ciblant des protéines spécifiques, telles que celles trouvées dans une tumeur, provoquant leur désintégration. Un côté de la molécule se lie à une protéine nocive ciblée, un autre côté signale une enzyme spécifique qui initie la dégradation des protéines et un troisième élément relie les deux côtés ensemble.
« Vous pouvez considérer ce mécanisme comme similaire à un missile intelligent qui s’appuie sur un capteur pour suivre sa cible », a déclaré Gao. « Le vocabulaire est également suggestif dans ce sens, puisque la protéine que vous voulez détruire est appelée une » protéine cible « et la partie du système PROTAC qui se lie à la protéine cible est appelée une » ogive « . Nous détournons ce système pour contrôler l’expression des gènes à la place. »
L’avantage des PROTAC par rapport aux autres médicaments est qu’ils peuvent être efficaces à petites doses et ne conduisent pas au développement d’une résistance aux médicaments. Il existe plus de 1 600 petites molécules PROTAC approuvées pour le traitement du cancer, agissant sur plus de 100 protéines cibles humaines.
« Les PROTAC sont très efficaces et agissent avec une grande spécificité contre les protéines oncogènes, qui sont des protéines codées par certains gènes activés ou dérégulés qui ont le potentiel de provoquer le cancer », a déclaré Gao. « Nous voulions exploiter cette efficacité et cette précision et les mettre au travail d’une nouvelle manière. Nous avons repensé PROTAC d’un système de dégradation des protéines à un système d’activation des gènes.
« En fin de compte, j’espère que cela s’avérera utile dans le cadre du traitement de vraies maladies », a-t-elle poursuivi. « La capacité de réguler quand et où les gènes sont activés dans le corps pourrait aider à résoudre un large éventail de problèmes médicaux. Mon objectif principal avec ce projet est d’avoir un système d’expression génique contrôlé par de petites molécules, y compris les éditeurs de génome CRISPR. »
Plus d’information:
Dacheng Ma et al, Systèmes PROTAC-CID d’ingénierie pour la régulation des gènes inductibles chez les mammifères, Journal de l’American Chemical Society (2023). DOI : 10.1021/jacs.2c09129