Un nouvel article publié aujourd’hui dans Biologie actuelle présente des preuves d’un rôle nouveau et spécifique à l’emplacement de la protéine de spliceosome SNRNP70. Le groupe Houart du Centre de neurobiologie du développement a découvert que le SNRNP70 non nucléaire régule les événements biologiques qui contrôlent la fonction motrice en modifiant la diversité des ARNm axonaux.
Le traitement, le transport et la traduction de l’ARN sont des processus centraux dans le développement et le fonctionnement normaux des neurones. Le traitement de l’ARN implique une étape critique appelée épissage pour éliminer les parties indésirables de l’ARN. Cette étape se produit dans les machines cellulaires appelées spliceosomes. Ensuite, l’ARN épissé est transporté hors du noyau et traduit en une protéine fonctionnelle.
Ces processus sont régulés par des protéines de liaison à l’ARN (RBP), des protéines qui interagissent avec les ARN à l’intérieur et à l’extérieur du noyau. Des défauts dans les RBP provoquent un métabolisme et un transport anormaux de l’ARN. De nombreux RBP participent à la régulation de l’épissage dans le noyau, cependant, certains de ces régulateurs d’épissage sont également présents à l’extérieur du noyau.
SNRNP70 est l’un des RBP qui interagissent avec le principal spliceosome du noyau. Son rôle non nucléaire, cependant, n’était pas compris jusqu’à présent. Il a été associé à diverses maladies neurodégénératives telles que la maladie d’Alzheimer et la sclérose latérale amyotrophique.
« J’ai toujours été fasciné par la manière stéréotypée dont les neurones établissent des connexions au cours du développement, qui dépend en grande partie de la localisation correcte de l’ARN et de la synthèse locale des protéines. Ces processus se produisent loin du noyau producteur d’ARN. L’observation initiale qu’un épissage majeur de l’ARN La protéine peut également être trouvée en dehors du noyau était le déclencheur dont j’avais besoin pour étudier ses rôles non nucléaires », explique le Dr Nikolas Nikolaou, auteur principal de cette étude.
En utilisant le modèle du poisson zèbre, les scientifiques du groupe Houart ont d’abord cherché à établir la distribution du SNRNP70 en dehors du noyau. Ils ont établi que SNRNP70 est présent non seulement dans le corps cellulaire mais également dans l’axone du neurone, une longue extension responsable du transport de l’information vers d’autres cellules, où il s’associe et se déplace avec les ARN.
Le groupe a généré une lignée mutante pour éliminer la protéine SNRNP70 de toutes les cellules et a découvert que les jeunes embryons et les larves présentaient des défauts de connectivité neuronale motrice et une perte de fonction motrice. Ils ont ensuite restauré l’expression de SNRNP70 uniquement dans les zones non nucléaires. Ils ont découvert que le SNRNP70 non nucléaire est suffisant pour le regroupement des récepteurs chimiques AChR, qui est un processus crucial dans l’établissement de la connectivité neurone-muscle.
Étant donné que SNRNP70 est à la fois une protéine de liaison à l’ARN et une protéine d’épissage, le groupe a examiné si le SNRNP70 non nucléaire est impliqué dans le traitement de l’ARN. Lors de la perte de SNRNP70, ils ont observé des changements d’expression dans des milliers de gènes, dont beaucoup jouent un rôle dans la fonction motrice.
Étonnamment, la restauration du SNRNP70 non nucléaire a suffi à sauver l’expression d’un nombre important de ces gènes. En se concentrant sur l’un des gènes sauvés, rab1bb, les chercheurs ont appris que le SNRNP70 non nucléaire régule non seulement l’abondance des transcrits, potentiellement par une stabilité accrue ainsi qu’une diminution de la dégradation, mais également leur trafic à travers les axones.
Dans le noyau, SNRNP70 régule l’épissage normal et alternatif, ce dernier permettant à un ARN d’être épissé de manière non traditionnelle pour créer différentes versions d’une protéine. Il est largement admis que l’épissage ne peut se produire que dans le noyau, cependant, il y a eu de plus en plus de preuves pour contester cette notion.
Les chercheurs ont cherché à savoir si SNRNP70 a le même rôle régulateur lorsqu’il est situé à l’extérieur du noyau. Ils ont découvert que le SNRNP70 non nucléaire module l’épissage alternatif des gènes associés au développement neuronal et à la connectivité.
« Ces découvertes ouvrent de nombreuses questions passionnantes concernant les rôles complexes que jouent les protéines de spliceosome dans les axones et comment celles-ci sont affectées dans les troubles neurologiques liés au développement et à l’âge. La régulation locale des ARNm dans les axones et les dendrites est plus complexe que nous ne l’aurions jamais imaginé, et les quelques prochaines révéleront de nombreux mécanismes moléculaires étonnants permettant aux neurones de prendre des décisions locales rapides et robustes », conclut le Pr Corrine Houart, dernière auteure de cette étude.
Plus d’information:
Corinne Houart, Le pool cytoplasmique de la protéine de splicéosome U1 SNRNP70 façonne le transcriptome axonal et régule la connectivité motrice, Biologie actuelle (2022). DOI : 10.1016/j.cub.2022.10.048. www.cell.com/current-biology/f … 0960-9822(22)01696-7