Du clonage à la régénération, comment trouver des voies alternatives pour créer ou rajeunir la vie a été l’une des grandes questions des biologistes. C’est cette question qui sous-tend le travail de générations de scientifiques qui ont remporté des prix Nobel. C’est également cette question qui anime les recherches récentes menées par Sheng Ding à l’Université Tsinghua, École des sciences pharmaceutiques, maintenant publiées dans La nature.
Dans l’étude actuelle, Ding et ses collègues ont identifié un cocktail de médicaments qui induit à volonté un type de cellule souche tout-puissant, un type de cellule qui peut se transformer en un organisme entier à lui seul. Les chercheurs sont également capables de maintenir le potentiel de différenciation des cellules résultantes en laboratoire, permettant ainsi à des chercheurs ultérieurs de démystifier la création de la vie grâce à un système stable. Cette voie alternative – obtenir une table rase des premières matières premières de la vie à partir de cellules plus matures, au lieu de nouveaux spermatozoïdes et ovules – peut avoir un large éventail d’implications. « Une telle alternative à la manière naturelle de créer le début de la vie est un Saint Graal de la biologie », a déclaré Ding.
La création de la vie commence avec une cellule. Vos cellules sanguines, cérébrales et hépatiques peuvent toutes être attribuées à cet embryon ou zygote unicellulaire.
Dans la nature, un zygote est produit lorsque le sperme et l’ovule fusionnent. Et l’événement déclenche un processus irréversible où le zygote se divise, forme de nouvelles cellules et les nouvelles cellules continuent à se diviser et à se spécialiser de plus en plus.
Au fur et à mesure que la spécialisation est acquise, quelque chose est perdu en cours de route. Une fois que l’embryon à une cellule se divise et atteint le stade de l’embryon à deux cellules, les dernières cellules perdront rapidement le potentiel de différenciation pour donner naissance à tous les types de cellules pour générer un organisme entier et ses tissus de soutien comme le sac vitellin et le placenta, devenant moins cellules souches puissantes.
Les scientifiques appellent ces cellules toutes-puissantes aux stades embryonnaires unicellulaires et bicellulaires des cellules souches totipotentes. Et il existe des cellules souches pluripotentes et multipotentes plus loin dans le continuum. « Normalement, après les cellules totipotentes, aucune des autres cellules souches n’a la possibilité de se transformer en une vie par elle-même », explique Ding.
Pour mieux étudier et contrôler les cellules souches totipotentes, Ding et son équipe ont mis en place un système qui réalise l’induction et le maintien de ces cellules, et a confirmé leur identité avec des critères rigoureux.
Avec 20 ans de travail et de compréhension du destin cellulaire et de la régulation des cellules souches par des composés chimiques, l’équipe a sélectionné et criblé des milliers de combinaisons de petites molécules. Grâce à plusieurs séries d’analyses, ils ont identifié trois petites molécules qui pourraient amadouer les cellules souches pluripotentes de souris en cellules présentant des caractéristiques totipotentes. Les chercheurs ont appelé les molécules TAW cocktail. Chaque lettre de TAW représente une molécule connue pour réguler une décision spécifique du destin cellulaire. Mais leur effet combiné n’était pas connu jusqu’à la découverte actuelle, explique Ding.
Ensuite, les chercheurs ont examiné en détail les cellules recevant le traitement au cocktail TAW, à la fois leur totipotence et leur absence de pluripotence. Ces cellules ont passé des critères de tests moléculaires stricts, à tous les niveaux du transcriptome, de l’épigénome et du métabolome. Par exemple, l’équipe a découvert que des centaines de gènes critiques étaient activés dans les cellules TAW. Ces gènes se trouvent généralement dans les cellules totipotentes et ont été indiqués par d’autres chercheurs dans le domaine comme la barre pour déterminer la totipotence. Dans le même temps, les gènes associés aux cellules pluripotentes ont été réduits au silence dans les cellules TAW.
Pour prouver davantage que les cellules résultantes ont un véritable état totipotent, l’équipe a testé leur potentiel de différenciation in vitro et les a également injectées dans un embryon précoce de souris pour voir le potentiel de différenciation in vivo. Ils ont découvert que non seulement les cellules se comportaient comme de véritables cellules totipotentes dans une boîte de Pétri, mais qu’elles se différenciaient également en lignées embryonnaires et extra-embryonnaires in vivo. Il s’agit d’une caractéristique typique des cellules totipotentes normales, qui ont le potentiel de se développer à la fois en fœtus et dans le sac vitellin et le placenta environnants, alors que les cellules pluripotentes ne peuvent se développer qu’en fœtus.
De plus, lorsque les chercheurs ont utilisé des conditions de culture spéciales pour les cellules totipotentes induites par le cocktail TAW, les cellules suivantes ont également montré des traits de totipotence similaires. Cette observation suggère que la totipotence des cellules induites par TAW peut être maintenue dans un environnement de laboratoire, et donc un système stable est établi.
Un tel système est important, car il permettra de nombreuses investigations scientifiques concernant le début de la vie. Par exemple, les scientifiques peuvent utiliser ce système pour manipuler les cellules totipotentes afin de mieux comprendre le processus hautement orchestré au début de la vie. « Certaines cellules devront apparaître au bon moment et au bon endroit pour que la vie se produise », dit Ding, et on ne peut pas étudier cela sans les outils appropriés.
En ce sens, « ce document est une première étape et ouvre de formidables opportunités », estime-t-il.
De plus, avoir une compréhension plus profonde et donc un contrôle sur les cellules totipotentes aura un large éventail d’implications, comme gagner une seconde chance à la création de la vie individuelle et même accélérer l’évolution d’une espèce.
De nombreuses possibilités susciteront des controverses, reconnaît Ding. Il convient de noter que même si ces possibilités se situent dans un avenir lointain, mentionne-t-il, il est difficile de prédire quelles seront les préoccupations éthiques de la société. Après tout, la communauté scientifique n’a pas vu de restrictions plus légères concernant la recherche sur les embryons humains au cours de la dernière décennie. Mais l’année dernière, les gens ont commencé à envisager sérieusement de prolonger la durée de conservation d’un embryon humain dans une boîte de Pétri par rapport à la règle initiale des 14 jours.
Bien que l’équipe soit très consciente des considérations éthiques, Ding pense qu’en tant que scientifiques, leur travail principal est de se concentrer sur les découvertes dans le présent et de jeter les bases pour les générations futures. Alors ce dernier aura les connaissances et les outils pour prendre des décisions.
Yanyan Hu et al, Induction de cellules souches totipotentes de souris par un cocktail chimique défini, La nature (2022). DOI : 10.1038/s41586-022-04967-9