Les scientifiques du Lawrence Livermore National Laboratory ont développé un modèle théorique pour des simulations plus efficaces au niveau moléculaire des membranes cellulaires et de leurs interactions lipides-protéines, dans le cadre d’un effort multi-institutionnel visant à mieux comprendre le comportement des protéines membranaires cancérigènes.
Développé dans le cadre d’une collaboration continue entre le Département de l’énergie (DOE) et le National Cancer Institute (NCI) visant à modéliser les interactions de la membrane cellulaire avec le RAS, une protéine dont les mutations sont liées à environ 30 % des cancers humains, le nouveau modèle aborde un problème majeur. problème dans la simulation du comportement du RAS, où les méthodes conventionnelles sont loin d’atteindre les échelles de temps et de longueur nécessaires pour observer les processus biologiques des cancers liés au RAS. L’ouvrage paraît dans le dernier numéro de Recherche d’examen physique.
« Afin d’effectuer des simulations sur des durées et des échelles de temps plus longues, nous avons développé un modèle de continuum dans lequel on peut échanger la résolution spatiale contre l’efficacité de calcul », a déclaré le scientifique et co-auteur du LLNL, Tomas Oppelstrup. « La nouveauté de ce modèle réside principalement dans sa capacité à décrire un nombre arbitraire d’espèces lipidiques tout en étant dérivé directement des propriétés microscopiques des molécules, qui peuvent être calculées à partir de simulations moléculaires directes. »
Le nouveau modèle, basé sur la théorie fonctionnelle de la densité dynamique (DDFT), permet des simulations qui peuvent accéder à des échelles de longueur et des échelles de temps de l’ordre du micron, tout en maintenant une résolution proche de l’étalon-or actuel des modèles de dynamique moléculaire (MD). Pour la perspective, ces échelles sont des centaines de fois plus grandes dans l’espace et plusieurs milliers de fois plus longues dans le temps que celles accessibles avec MD.
Les co-auteurs ont déclaré que la publication montre que le cadre DDFT est idéal pour modéliser les membranes cellulaires multi-composants comme un continuum en incorporant la physique sous-jacente au niveau moléculaire d’une « manière rigoureuse et cohérente ».
Crédit : Laboratoire national Lawrence Livermore
« Les modèles de continuum dans ce domaine étaient auparavant limités à un ou deux types de lipides et à des descriptions phénoménologiques des interactions lipidiques », a déclaré le premier auteur Liam Stanton, professeur à l’Université d’État de San Jose et ancien membre du personnel scientifique du Center for Applied Scientific Computing du LLNL.
« Le formalisme DDFT a fourni une voie de maintien de la précision à l’échelle moléculaire pour un nombre arbitraire de types de lipides à des échelles de longueur et de temps beaucoup plus grandes, inaccessibles aux simulations MD. À ces échelles, de nombreux nouveaux processus de pertinence biologique peuvent être sondés, et il sera passionnant de voir ce que ce nouvel outil offrira à la recherche sur le cancer et à d’autres communautés biologiques. »
Le modèle macroscopique décrit dans l’article est une « combinaison intelligente de la dynamique du continuum et de la dynamique des particules, et est construit directement à partir de simulations à plus petite échelle », selon Fred Streitz, chercheur principal du projet et directeur associé adjoint de la direction informatique du LLNL pour les partenariats stratégiques. . « Le modèle est capable de décrire des phénomènes tels que l’agrégation de protéines axée sur les lipides et, en raison de son efficacité, les chercheurs ont pu facilement explorer l’espace possible des arrangements protéiques et leurs environnements lipidiques. »
Le développement du cadre faisait partie du projet pilote 2 NCI / DOE Joint Design of Advanced Computing Solutions for Cancer (JDACS4C) axé sur le développement d’une meilleure compréhension de l’initiation et de la croissance du cancer induites par RAS-RAF en combinant l’apprentissage automatique (ML) et le l’expertise informatique haute performance des laboratoires nationaux du DOE avec la capacité expérimentale de pointe du NCI pour étudier la biologie RAS sur les membranes et faire progresser la découverte de nouveaux médicaments anticancéreux.
Dans le cadre du projet pilote, les scientifiques du LLNL ont démontré une infrastructure de modélisation multi-échelles apprise par machine (MuMMI) pour simuler le comportement des protéines RAS sur une membrane cellulaire réaliste, ainsi que la manière dont les protéines RAS-RAF interagissent entre elles et avec les lipides membranaires.
L’objectif était d’approfondir la compréhension de la biologie du SRA grâce à des données expérimentales de nouvelle génération, des simulations et des modèles prédictifs. Les chercheurs prévoient que les simulations du RAS et de ses interactions avec la membrane cellulaire conduiront à une meilleure connaissance biologique et à de nouvelles connaissances qui accéléreront les nouvelles options de traitement pour les cancers liés au RAS.
Le projet de suivi, ADMIRRAL (AI-Driven Multiscale Investigation of the RAS/RAF Activation Lifecycle), étend la capacité substantielle de modéliser la biologie RAS développée dans le cadre du pilote 2 pour explorer une échelle de temps beaucoup plus longue et pour traiter les voies d’activation du signal.
L’apprentissage automatique sera utilisé pour émettre des hypothèses sur les configurations potentielles le long d’une voie, puis les tester, le tout sans intervention humaine, selon les chercheurs. ADMIRRAL est codirigé au LLNL par Streitz et par le directeur du programme de technologie de recherche sur le cancer, Dwight Nissley, au Frederick National Laboratory for Cancer Research du NCI.
À l’avenir, les chercheurs prévoient d’améliorer le modèle DDFT récemment publié avec des interactions protéiques anisotropes et des déformations membranaires plus précises. Les autres co-auteurs comprenaient les scientifiques du LLNL Tim Carpenter, Helgi Ingolfsson, Mike Surh, Felice Lightstone et Jim Glosli.
Plus d’information:
LG Stanton et al, Théorie fonctionnelle de la densité dynamique des membranes cellulaires à plusieurs composants, Recherche d’examen physique (2023). DOI : 10.1103/PhysRevResearch.5.013080