Staphylococcus aureus (S. aureus) a une foule de surprises dans son sac de sales tours et parmi les plus déroutants a été la capacité des formes non résistantes de la bactérie à émerger indemnes, même après une exposition à de fortes concentrations de guerre chimique des antibiotiques ça devrait pouvoir le tuer.
Cette étrange capacité des formes non résistantes de la bactérie est une astuce qui permet à ces microbes de repousser les médicaments presque aussi facilement que leurs homologues résistants aux médicaments. La possession de capacités de survie aux médicaments n’est qu’une des nombreuses énigmes pour vexer les scientifiques qui ont tenté de découvrir comment S. aureus trouve des moyens d’éviter les concentrations mortelles d’antimicrobiens.
Selon les scientifiques, la capacité de la bactérie à rester insensible aux médicaments puissants explique pourquoi un nombre croissant de patients dans le monde ne peuvent pas lutter contre les infections par des souches non résistantes.
« Staphylococcus aureus peut provoquer des infections souvent chroniques et difficiles à traiter, même lorsque les bactéries ne sont pas résistantes aux antibiotiques », rapporte le Dr Markus Huemer, auteur principal d’une nouvelle étude qui se concentre sur les mécanismes biologiques qui sous-tendent la capacité de S. aureus pour contrecarrer les antibiotiques.
Huemer, chercheur au département des maladies infectieuses et d’épidémiologie hospitalière de l’hôpital universitaire de Zurich, a travaillé avec une équipe internationale de microbiologistes pour découvrir comment une cascade complexe d’activités chimiques protège apparemment les bactéries contre les agressions antibiotiques. Cette découverte pourrait éventuellement aider les médecins à vaincre les infections causées par des formes non résistantes mais complexes de bactéries qui infiltrent fréquemment les tissus humains et la circulation sanguine.
S. aureus est une bactérie infectieuse et il existe des dizaines de souches capables d’infiltrer les tissus humains et le sang. Mais S. aureus colonise également de manière mystifiante les voies nasales d’environ 30 % des habitants de la planète dans le cadre de leur microbiome. La capacité d’une bactérie par ailleurs infectieuse à coloniser sans provoquer d’infection semble être contrôlée par la composition du microbiote nasal de ces individus.
La complexité de S. aureus ne s’arrête pas là, car plus inquiétantes sont les formes résistantes aux médicaments de la bactérie, les menaces mortelles connues sous le nom de SARM – S. aureus résistant à la méthicilline – ainsi que VISA, ou S. aureus intermédiaire à la vancomycine, et VRSA, S. aureus résistant à la vancomycine.
Le SARM constitue une menace non seulement dans les établissements de soins de santé, mais dans les communautés où il se transmet dans les gymnases, les vestiaires, les écoles et d’innombrables autres endroits où les gens se rassemblent.
Les Centers for Disease Control and Prevention des États-Unis décrivent S. aureus comme l’une des espèces bactériennes les plus courantes qui colonisent les humains, et les variétés résistantes aux antibiotiques peuvent encombrer les patients pendant des semaines, voire des mois, les confinant à de longs séjours à l’hôpital et à des traitements prolongés. Les infections peuvent également s’avérer mortelles. Près de 120 000 infections sanguines à S. aureus et 20 000 décès associés surviennent chaque année aux États-Unis, selon le CDC.
Pourtant, l’énigme scientifique incontournable concernant la bactérie tourne autour de cette simple question : comment S. aureus peut-il survivre à des doses mortelles d’antibiotiques puissants dans un état non résistant ? C’est un super pouvoir possédé par des souches de bactéries qui ne sont même pas des superbactéries, et il a fallu une équipe mondiale de scientifiques pour expliquer pleinement pourquoi cette capacité est apparue dans certaines souches de S. aureus.
Ecrire dans le journal Signalisation scientifique, Huemer et ses collègues ont commencé à éplucher une partie du mystère impliquant S. aureus. Dans une série d’expériences, les chercheurs ont compris comment ces colonies bactériennes non résistantes sortent indemnes. La recherche offre un nouveau regard intrigant sur un aspect remarquable, mais auparavant secret, de la vie de l’une des bactéries les plus omniprésentes au monde.
S. aureus est capable de survivre à de fortes concentrations d’antibiotiques car il a développé un moyen de ralentir considérablement ses activités métaboliques, persistant dans un état d’animation presque suspendue « parce que la plupart des antibiotiques n’agissent que sur les cellules métaboliquement actives », a affirmé Huemer.
Au cours de l’évolution, S. aureus a compris comment ralentir sa croissance, un message envoyé à travers les colonies bactériennes par une molécule de signalisation lorsque les humains attaquent S. aureus avec des antibiotiques. La molécule de signalisation aide à contrôler le ralentissement du métabolisme et de la croissance bactérienne, forçant S. aureus dans un mode de survie en devenant moins actif et plus inactif. Lorsque la menace est passée, une autre molécule signale à la colonie de redevenir métaboliquement active.
La première de ces molécules de signalisation est appelée PknB ; le deuxième, Stp. Chacun joue un rôle crucial en aidant S. aureus à persister malgré la guerre chimique menée contre lui. La persistance – la survie – fait si étroitement partie de l’histoire évolutive de la bactérie que les cellules bactériennes montrent clairement comment cela se passe lorsque les scientifiques soumettent S. aureus à des conditions expérimentales difficiles.
« Les sous-populations de cellules persistantes sont métaboliquement au repos, un état associé à une croissance retardée, à une synthèse protéique réduite et à une tolérance accrue aux antibiotiques », a noté Huemer, indiquant que le métabolisme réduit permet à la bactérie d’être totalement imperturbable par les médicaments qui l’agressent.
Comme l’équipe le savait au début de la recherche, les antibiotiques ont leurs meilleurs taux de destruction sur les bactéries métaboliquement actives. S. aureus, cependant, s’arrête, sortant indemne de l’attaque antibiotique.
Travaillant avec une équipe de collègues éloignés aux États-Unis et en Australie, Huemer et ses collaborateurs ont découvert que ces sous-populations de cellules persistantes étaient constituées de S. aureus à croissance lente ou non. Ces retardataires ont permis à la colonie bactérienne de survivre à l’exposition aux antibiotiques sans les mécanismes de résistance trouvés dans les colonies de formes hautement résistantes aux médicaments de la bactérie, telles que le SARM.
Dans leur article de recherche, Huemer et ses collègues attribuent la capacité des persistants à repousser les antibiotiques au réseau de signalisation. Dans le cadre de leurs expériences, Huemer et ses collègues ont exposé S. aureus à des conditions acides stressantes, similaires à celles rencontrées dans les tissus hôtes.
Les conditions acides ont retardé la croissance de S. aureus et, ce faisant, ont augmenté la tolérance bactérienne à divers antibiotiques. L’équipe a également découvert que dès que les antibiotiques inondent la colonie, la molécule PknB est activée.
Chimiquement, PknB effectue une tâche critique. Il signale l’ajout de groupes phosphate aux acides aminés sérine et thréonine. L’ajout de groupes phosphate à ces acides aminés aide à ralentir l’activité métabolique bactérienne. Lorsque la menace a disparu, une autre molécule, Stp, inverse l’activité de PknB, permettant à la bactérie de redevenir active. Huemer et l’équipe ont utilisé des outils sophistiqués pour vérifier leurs observations.
« En utilisant l’enrichissement en phosphopeptides et la protéomique basée sur la spectrométrie de masse, nous avons identifié des cibles de phosphorylation de la sérine-thréonine qui peuvent réguler la croissance et le métabolisme bactériens », a écrit Huemer dans Signalisation scientifique. Cela signifie que la phosphorylation de la sérine-thréonine est une étape cruciale pour que S. aureus se renforce contre les antibiotiques, même sans les outils biologiques hautement évolués que les bactéries résistantes aux médicaments utilisent pour résister aux médicaments.
L’équipe a finalisé son rapport en soulignant qu’une stratégie de traitement humain peut être développée pour intervenir dans les processus de signalisation en modifiant les deux médiateurs – PknB et Stp. Ils démarrent et arrêtent la phosphorylation de la sérine-thréonine, agissant comme des gardiens qui permettent à S. aureus de prospérer dans un environnement chimique hostile ou hospitalier.
Leur manipulation offre un moyen de contrôler ces deux voies et éventuellement d’arrêter les infections chroniques à S. aureus en éliminant les cellules persistantes tenaces.
« Nos résultats mettent en évidence l’importance de la phosphorégulation dans la médiation de la quiescence bactérienne et de la tolérance aux antibiotiques et suggèrent que le ciblage de PknB ou de Stp pourrait offrir une future stratégie thérapeutique pour prévenir la formation persistante lors d’infections à S. aureus », a conclu Huemer.
Plus d’information:
Markus Huemer et al, la phosphorégulation de la sérine-thréonine par PknB et Stp contribue à la quiescence et à la tolérance aux antibiotiques chez Staphylococcus aureus, Signalisation scientifique (2023). DOI : 10.1126/scisignal.abj8194
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