Les scientifiques ont mis au point un prototype d’une nouvelle méthode permettant de « concevoir rationnellement » des enzymes afin d’améliorer leurs performances. Ils ont conçu un algorithme qui prend en compte l’histoire évolutive d’une enzyme, pour signaler où des mutations pourraient être introduites avec une forte probabilité d’apporter des améliorations fonctionnelles.
Leur travail, publié aujourd’hui dans la revue Communications naturelles– pourrait avoir des impacts importants et de grande envergure sur une série d’industries, de la production alimentaire à la santé humaine.
Les enzymes sont essentielles à la vie et essentielles au développement de médicaments et d’outils innovants permettant de relever les défis de la société. Ils ont évolué sur des milliards d’années grâce à des changements dans la séquence d’acides aminés qui sous-tendent leur structure 3D. Comme des perles sur un fil, chaque enzyme est composée d’une séquence de plusieurs centaines d’acides aminés qui codent sa forme 3D.
Avec une des 20 « perles » d’acides aminés possibles à chaque position, il existe une énorme diversité de séquences possibles dans la nature. Lors de la formation de leur forme 3D, les enzymes remplissent une fonction spécifique telle que digérer nos protéines alimentaires, convertir l’énergie chimique en force dans nos muscles et détruire les bactéries ou les virus qui envahissent les cellules. Si vous modifiez la séquence, vous pouvez perturber la forme 3D, ce qui modifie généralement la fonctionnalité de l’enzyme, la rendant parfois complètement inefficace.
Trouver des moyens d’améliorer l’activité des enzymes serait extrêmement bénéfique pour de nombreuses applications industrielles et, grâce aux outils modernes de biologie moléculaire, il est simple et rentable de modifier les séquences d’acides aminés pour faciliter l’amélioration de leurs performances. Cependant, l’introduction aléatoire de seulement trois ou quatre modifications dans la séquence peut entraîner une perte considérable de leur activité.
Ici, les scientifiques rapportent une nouvelle stratégie prometteuse pour concevoir rationnellement une enzyme appelée « bêta-lactamase ». Au lieu d’introduire des mutations aléatoires selon une approche dispersée, des chercheurs du Broad Institute et de la Harvard Medical School ont développé un algorithme qui prend en compte l’histoire évolutive de l’enzyme.
« Au cœur de ce nouvel algorithme se trouve une fonction de notation qui exploite des milliers de séquences de bêta-lactamase provenant de nombreux organismes divers. Au lieu de quelques changements aléatoires, jusqu’à 84 mutations sur une séquence de 280 ont été générées pour améliorer les performances fonctionnelles. » a déclaré le Dr Amir Khan, professeur agrégé à l’école de biochimie et d’immunologie du Trinity College de Dublin, l’un des co-auteurs de la recherche.
« Et ce qui est frappant, c’est que les enzymes nouvellement conçues présentaient à la fois une activité et une stabilité améliorées à des températures plus élevées. »
Eve Napier, doctorante de deuxième année. étudiant au Trinity College de Dublin, a déterminé la structure expérimentale 3D d’une bêta-lactamase nouvellement conçue, en utilisant une méthode appelée cristallographie aux rayons X.
Sa carte 3D a révélé que malgré des modifications de 30 % des acides aminés, l’enzyme avait une structure identique à celle de la bêta-lactamase de type sauvage. Elle a également révélé comment des changements coordonnés dans les acides aminés, introduits simultanément, peuvent stabiliser efficacement la structure 3D, contrairement aux changements individuels qui altèrent généralement la structure enzymatique.
Eve Napier a déclaré : « Dans l’ensemble, ces études révèlent que les protéines peuvent être conçues pour améliorer leur activité par des « sauts » spectaculaires dans un nouvel espace de séquences.
« Ce travail a des applications très diverses dans l’industrie, dans les processus qui nécessitent des enzymes pour la production alimentaire, des enzymes dégradant le plastique et ceux liés à la santé et aux maladies humaines. Nous sommes donc très enthousiasmés par les possibilités futures. »
Plus d’information:
Communications naturelles (2024). DOI : 10.1038/s41467-024-49119-x