Les protéines sont de longues molécules qui doivent se replier en structures tridimensionnelles complexes pour remplir leurs fonctions cellulaires. Ce processus de repliement va parfois mal, entraînant des protéines mal repliées qui, si elles ne sont pas corrigées, peuvent potentiellement entraîner une maladie. Maintenant, une nouvelle étude a décrit un mécanisme potentiel qui pourrait aider à expliquer pourquoi certaines protéines replient dans un modèle différent de celui prévu.
Les chercheurs, dirigés par des chimistes de Penn State, ont constaté qu’un type de mauvais repliement, dans lequel les protéines entrelacent incorrectement leurs segments, peuvent se produire et créer une barrière au processus de repliement normal. La correction de ce mauvais pliage nécessite une énergie élevée ou un déploiement étendu, ce qui ralentit le processus de pliage, conduisant au modèle inattendu observé pour la première fois dans les années 1990.
« Les protéines mal repliées peuvent mal fonctionner et conduire à la maladie », a déclaré Ed O’Brien, professeur de chimie au Eberly College of Science, co-embauche de l’Institut de computation et de sciences des données de Penn State, et leader de l’équipe de recherche. « Ainsi, la compréhension des mécanismes impliqués dans le processus de pliage peut potentiellement aider les chercheurs à prévenir ou à développer des traitements pour les maladies causées par un mauvais repliement. »
Un article décrivant la recherche, qui a utilisé une combinaison de simulations informatiques et d’expériences de repliement pour décrire la cinétique de pliage d’une protéine appelée phosphoglycérate kinase (PGK), apparu Aujourd’hui (14 mars) dans le journal Avancées scientifiques.
« Pour la plupart des protéines, nous modélisons le processus de pliage comme s’il y avait deux États, pliés ou dépliés », a déclaré Yang Jiang, professeur adjoint de recherche de chimie au Eberly College of Science de Penn State et le premier auteur du journal.
« Lorsque nous suivons la progression d’une protéine du dépliage au plié, nous voyons un modèle caractéristique dépendant du temps que nous appelons la cinétique pliante de la protéine. Habituellement, la proportion de protéines dépliées tombe de façon exponentielle jusqu’à ce que toutes les protéines soient pliées, mais certaines protéines ne correspondent pas à ce schéma, et nous n’étions pas intéressés par les mécanismes qui pourraient expliquer cela. »
Le modèle de pliage inhabituel de PGK a été observé pour la première fois il y a plus de 25 ans. Alors que la plupart des protéines s’adaptent au modèle « à deux états » de cinétique de pliage exponentielle, les molécules de PGK ont suivi un modèle différent pour atteindre un état entièrement plié. Ce nouveau modèle a été décrit comme une «cinétique de repliement étirée-exponentielle», mais le mécanisme structurel qui a expliqué cette différence est resté un mystère – jusqu’à présent.
L’équipe de recherche a émis l’hypothèse qu’une classe de repliement récemment décrite peut être responsable de la déviation de PGK par rapport au modèle de pliage traditionnel à deux États.
« L’enchevêtrement du lasso non covalent est une classe de mauvais repliement que nous avons récemment identifiée où une boucle de la protéine emprisonne un autre segment de la protéine, s’inscrivant essentiellement incorrectement », a déclaré O’Brien. « Si une protéine comme PGK est plus sujette à ce type de mauvais repliement, cela pourrait aider à expliquer pourquoi nous voyons la cinétique de repliement étirée-exponentielle. »
Pour tester cette hypothèse, l’équipe de recherche a d’abord construit un modèle informatique pour simuler le processus de pliage de PGK. Leurs simulations ont récapitulé la cinétique étirée-exponentielle observée dans les expériences précédentes. Ils ont ensuite exploré les étapes intermédiaires du processus de pliage dans leurs simulations pour voir s’il y avait des changements structurels qui pourraient expliquer le repliement étiré.
« Nous avons trouvé plusieurs exemples de mauvais repliement impliquant des enchevêtrements », a déclaré Jiang. « Parfois, un nouvel enchevêtrement s’est formé et parfois un enchevêtrement qui faisait partie de la structure native de la protéine n’a pas réussi à se former. Dans nos simulations, nous avons ensuite pu éliminer ces événements de mauvais repliement et a vu que la protéine se repliait avec le modèle exponentiel typique à deux états. »
Pour confirmer les résultats de leur simulation, l’équipe de recherche, qui comprenait l’expérimentaliste Stephen Fried et les membres du laboratoire de l’Université Johns Hopkins, ont examiné la variation structurelle de la PGK lors du repliement dans les expériences. Ils ont constaté que les états mal repliés prédits dans les simulations étaient cohérents avec les signaux structurels observés expérimentalement dans la protéine repliée. Ils ont également constaté que ces états mal repliés étaient à longue durée de vie, ce qui suggère qu’ils sont une composante cruciale de la cinétique de pliage étirée par étendue étirée.
« En raison de la nature de ce type de mauvais repliement, la protéine est coincée », a déclaré Jiang. « La protéine doit revenir en arrière dans le processus de pliage pour corriger l’erreur, qui prend du temps et est énergiquement coûteuse. La démonstration de ce mécanisme aide à élargir notre compréhension de la façon dont les protéines sont pliées et donne un exemple de la façon dont il peut se tromper.
En plus de Jiang, O’Brien et Fried, l’équipe de recherche comprend l’étudiant diplômé Ian Sitarik et le professeur adjoint de statistiques Hyebin Song à Penn State et le co-auteur Yingzi Xia et Piyoosh Sharma à l’Université Johns Hopkins.
Plus d’informations:
Yang Jiang et al, le repliement des protéines impliquant des enchevêtrements fournit une explication structurelle de l’origine de la cinétique de repliement exponentielle étirée, Avancées scientifiques (2025). Doi: 10.1126 / sciadv.ads7379. www.science.org/doi/10.1126/sciadv.ads7379