Les maladies neurodégénératives telles que la maladie d’Alzheimer, de Parkinson ou de Huntington se caractérisent par le dépôt d’amas de protéines, appelés agrégats de protéines, dans le cerveau des patients. Même si des protéines pertinentes pour la maladie, telles que la protéine huntingtine dans la maladie de Huntington, sont présentes dans toutes les cellules du cerveau humain, des agrégats de huntingtine se forment dans une région spécifique du cerveau au cours du stade initial de la maladie.
Une étude récente du groupe d’Ulrich Hartl de l’Institut Max Planck de biochimie étudie l’influence que le type de cellule a sur cette préférence de formation d’agrégats dans une région cérébrale distincte. L’étude a été publiée dans la revue scientifique Cellule moléculaire. Pour faire face à ce phénomène, les chercheurs ont réalisé des expériences dans un système de modèle de levure.
Agrégation artificielle de protéines grâce à un éclairage à la lumière bleue
Semblable au cerveau humain, la formation d’agrégats de huntingtine dans la levure dépend également du type de cellule, la soi-disant souche de levure. Alors que la protéine huntingtine forme des agrégats dans certaines souches de levure, elle reste soluble dans d’autres. Pourquoi c’est le cas n’a pas été compris jusqu’à présent.
Pour étudier la distinction entre différentes souches de levure et leur contribution à la formation d’agrégats de huntingtine, les chercheurs ont utilisé les avancées récentes dans le domaine de l’optogénétique. Ils ont manipulé biotechnologiquement des souches de levure qui ne permettent normalement pas l’agrégation de la huntingtine et ont intégré un interrupteur moléculaire qui pourrait être activé avec de la lumière bleue. De cette façon, des agrégats de huntingtine pourraient être formés simplement en éclairant les cellules avec de la lumière bleue.
La comparaison des cellules de levure qui forment naturellement des agrégats de huntingtine avec celles qui ne le font qu’après leur activation à la lumière bleue a surpris les chercheurs. Ce n’est que dans les cellules où des agrégats de huntingtine se forment déjà naturellement, mais pas dans celles où l’agrégation de la huntingtine a été artificiellement induite par la lumière bleue, que des effets toxiques ont été observés.
Le premier auteur de l’étude, Michael Gropp, a estimé que ce phénomène s’est produit parce que des intermédiaires plus petits, plutôt que de gros agrégats, sont la version toxique réelle de la protéine. Ce n’est que dans les cellules de levure qui forment naturellement des agrégats de huntingtine que ces petits intermédiaires toxiques, les oligomères, existent. Ici, de gros agrégats apparaissent lentement, grâce à l’accumulation de protéines autour des intermédiaires plus petits.
Ces petits intermédiaires sont contournés lorsque l’agrégation de la huntingtine est induite artificiellement avec de la lumière bleue. Les gros agrégats apparaissent alors beaucoup plus rapidement, évitant les effets toxiques.
Le rôle des prions lors de la formation des agrégats
Mais pourquoi certaines souches de levure forment-elles des agrégats de huntingtine, alors que d’autres souches génétiquement identiques ne le font pas ? D’autres tests sur la levure et des expériences avec des protéines purifiées – des protéines artificiellement enrichies dans un tube à essai – ont aidé les chercheurs à comprendre ce phénomène. Certaines souches de levure contiennent naturellement des agrégats protéiques de certaines protéines, les prions.
Ces agrégats de prions ne sont pas nocifs pour les cellules. Cependant, du fait de leur structure spécifique, ces agrégats de prions peuvent influencer les protéines huntingtine solubles et leur imposer leur structure. En conséquence, les protéines huntingtine solubles se transforment en un état agrégé. Un effet secondaire de ce processus est l’apparition d’intermédiaires toxiques. Les souches de levure qui ne forment naturellement pas d’agrégats de huntingtine ne possèdent pas non plus de prions et sont donc incapables de générer des intermédiaires toxiques, malgré l’induction artificielle de gros agrégats de huntingtine avec la lumière bleue.
Implications possibles pour les maladies humaines
Ces dernières années, de nombreuses protéines humaines ont été caractérisées qui partagent des similitudes avec les prions de la levure. Une analyse bioinformatique d’ensembles de données précédemment publiés provenant de modèles de souris et de cultures de cellules humaines a montré que les protéines de mammifères présentant de telles caractéristiques de type prion s’accumulent préférentiellement dans les neurones.
Avec l’âge d’un individu, ils ont tendance à former des agrégats. Les auteurs de l’étude soupçonnent que les agrégats de ces protéines de type prion peuvent à leur tour forcer l’agrégation de protéines pertinentes pour la maladie, telles que la huntingtine, dans certaines zones du cerveau et contribuer ainsi à la progression de la maladie dans les troubles neurodégénératifs. Une enquête plus approfondie sur cette hypothèse est toujours en cours.
Michael HM Gropp et al, Formation d’oligomères toxiques de huntingtine polyQ expansée par ensemencement croisé médié par le prion, Cellule moléculaire (2022). DOI : 10.1016/j.molcel.2022.09.031
Fourni par Max-Planck-Institut für Biochemie