Les cellules sont beaucoup plus précises dans la façon dont elles ingèrent les substances qu’on ne le pensait auparavant, selon de nouvelles recherches, ouvrant la porte à des traitements potentiels pour plusieurs maladies.
« Structural Basis of an Endocytic Checkpoint That Primes the AP2 Clathrin Adapter for Cargo Internalization », publié le 28 mars dans Biologie structurale et moléculaire de la naturemet en lumière l’endocytose – l’apport de molécules externes.
Chaque cellule du corps humain dépend de l’endocytose pour survivre. Cependant, la façon dont les cellules collectent la cargaison externe pour ce processus d’admission n’a pas été bien comprise.
Pour visualiser exactement ce qui se passait au niveau de la membrane cellulaire, le doctorant Edward Partlow et Gunther Hollopeter, professeur adjoint au Département de médecine moléculaire, ont fait équipe avec Kevin Cannon et Richard Baker de la faculté de médecine de l’Université de Caroline du Nord, qui se spécialisent dans la microscopie électronique cryogénique (cryo-EM), une technique qui utilise des électrons pour capturer des images de choses à l’échelle moléculaire.
Auparavant, le groupe Hollopeter avait dévoilé un mécanisme moléculaire pour l’endocytose : une protéine appelée muniscine se lie à une autre protéine appelée AP2, puis agit comme un interrupteur pour celle-ci, qui spécifie ensuite où la cargaison sera internalisée. Allumé, AP2 est aspiré dans des compartiments en forme de bulles, appelés vésicules, et amène la cargaison dans la cellule.
Cependant, Partlow et Hollopeter ont réalisé que leur hypothèse était incomplète. Les muniscines ne suivent pas AP2 dans la vésicule. « Cela signifie que AP2 doit en quelque sorte rester » allumé « sans la muniscine », a déclaré Partlow. De plus, ses expériences biochimiques initiales suggéraient que l’AP2 lié à la muniscine n’était pas réellement dans un état « activé ». « A cette époque, nous savions seulement qu’AP2 était dans un nouvel état », a déclaré Partlow, « mais nous ne savions pas quel était cet état. »
Ce qu’ils ont découvert en utilisant la cryo-EM les a tous surpris : les muniscines ont induit un état jamais vu auparavant dans AP2, quelque chose entre éteint et allumé, un état « amorcé ». Lorsque Partlow a ajouté de la cargaison au système, l’AP2 a abandonné la muniscine et a adopté un état « activé » complet. « Ce nouvel état amorcé d’AP2 semble agir comme un point de contrôle pour s’assurer que seuls les complexes liés à la cargaison sont autorisés à entrer dans une vésicule », a déclaré Hollopeter.
Partlow a utilisé une analogie de personnes venant voir un spectacle au théâtre. « Le muniscin est comme le personnel du théâtre, vérifiant si les clients, ou AP2, ont un ‘ticket’, c’est-à-dire la cargaison », dit-il. « La muniscine lie l’AP2 qui n’a pas de ticket, empêchant l’AP2 d’entrer dans le « théâtre » ou la vésicule, mais une fois que l’AP2 obtient un ticket, il est autorisé à entrer. »
Une fois que la cargaison se lie à AP2, la muniscine se sépare et est prête à recommencer, recrutant de nouvelles protéines AP2 pour se préparer à une nouvelle cargaison extracellulaire.
Cette découverte bouleverse une hypothèse de longue date selon laquelle les cellules ne régulent que l’exocytose, la libération de la cargaison interne, mais ont une endocytose fonctionnant sur un pilote automatique de type zombie. « La découverte de l’AP2 amorcé est passionnante car cela signifie que l’endocytose a également des leviers de contrôle », a déclaré Hollopeter. Ces leviers aident la cellule à s’assurer que les cargaisons hautement prioritaires sont internalisées rapidement et efficacement.
Les chercheurs espèrent approfondir les conséquences de l’amorçage dans les cellules et la manière dont d’autres protéines pourraient interagir avec l’AP2 amorcé. Alors qu’ils poursuivent ce travail fondamental, cela pourrait conduire à de nouvelles thérapies pour les conditions où l’endocytose est détournée, y compris le cancer, l’hypercholestérolémie et les maladies virales.
« Nous espérons que ce nouveau point de contrôle pourra être exploité dans le traitement de ces maladies », a déclaré Partlow.
Edward A. Partlow et al, Base structurelle d’un point de contrôle endocytaire qui amorce l’adaptateur de clathrine AP2 pour l’internalisation de la cargaison, Nature Biologie structurale et moléculaire (2022). DOI : 10.1038/s41594-022-00749-z