Les parties protéiques doivent se tortiller et se trémousser pour fonctionner correctement, selon une nouvelle recherche

Les scientifiques de Johns Hopkins Medicine rapportent qu’ils ont sondé la structure atomique des protéines pour ajouter à la preuve que les oscillations, les secousses et les tremblements des protéines jouent un rôle essentiel dans leur capacité à fonctionner. Les résultats de la recherche pourraient aider les scientifiques à concevoir de nouveaux médicaments capables de modifier ou de perturber les « danses » complexes des protéines pour altérer leurs fonctions.

Les résultats des expériences des chercheurs seront publiés dans le numéro du 15 juillet de Avancées scientifiques.

Les protéines sont des composés organiques avec des plans qui se trouvent dans l’ADN et qui fonctionnent comme les « fins commerciales » de la biologie, constituant les composants structurels des tissus, ainsi que des enzymes, qui orchestrent les changements chimiques dans les cellules.

Bien que l’on sache depuis longtemps que les protéines se tortillent et bougent, les scientifiques ont débattu de l’importance de cet acte de « danse », explique Dominique Frueh, Ph.D., professeur agrégé de biophysique et de chimie biophysique à la Johns Hopkins University School of Medicine. « La façon dont les protéines s’engagent avec le bon partenaire au bon moment – essentiellement, comment elles communiquent – est très importante pour comprendre leur fonction », dit-il, « et nous avons découvert que les mouvements des protéines sont essentiels à cette communication. »

Dans le but d’approfondir cette compréhension, l’équipe de Frueh a étudié l’action d’agitation de la protéine HMWP2, un type d’enzyme appelée synthétases peptidiques non ribosomales. Ces enzymes sont constituées de plusieurs domaines, ou régions distinctes, qui fonctionnent ensemble comme une chaîne de montage pour fabriquer des produits naturels complexes à partir de petits produits chimiques.

Ces produits naturels ont souvent des propriétés pharmaceutiques, comme la bacitracine, que l’on retrouve dans les pommades antibiotiques topiques. Dans le cas de HMWP2, son produit est la yersiniabactine, une molécule qui récupère les molécules de fer pour les bactéries, notamment Escherichia coli, présente dans les infections des voies urinaires, et Yersinia pestis, la bactérie responsable de la peste bubonique.

Frueh dit que comprendre comment les domaines protéiques fonctionnent ensemble pourrait permettre aux scientifiques de modifier les domaines pour les faire produire de nouveaux produits chimiques.

En général, l’équipe a découvert que l’agitation généralisée d’un domaine dans l’enzyme HMWP2 déclenche un processus qui permet au domaine de se connecter à plusieurs domaines partenaires à la fois.

Pour déterminer l’importance du mouvement des protéines, les scientifiques ont suivi le mouvement de l’un des domaines de HMWP2 jusqu’à chaque atome individuel de la molécule à l’aide de la spectroscopie par résonance magnétique nucléaire (RMN), un appareil qui utilise de puissants champs magnétiques pour sonder les environnements moléculaires des noyaux à l’intérieur. le centre des atomes.

Bien que la RMN soit souvent utilisée pour déterminer les petites structures protéiques, il est difficile de suivre les mouvements dans les grandes protéines avec l’appareil. Pour surmonter ce défi, l’équipe de Frueh, comprenant le scientifique RMN Subrata Mishra, Ph.D., l’étudiant diplômé Kenneth Marincin et le boursier postdoctoral Aswani Kancherla, Ph.D., a utilisé l’azote-15 et le carbone-13 – des formes naturelles d’azote et carbone – pour marquer deux domaines de l’enzyme HMWP2 et suivre le changement de mouvement d’un domaine lorsqu’un deuxième domaine a été modifié, comme cela se produit lorsque l’enzyme fabrique son produit naturel.

« Nous avons constaté que les deux domaines ne se lieraient l’un à l’autre que lorsque le deuxième domaine serait modifié, ce qui signifie qu’ils ne s’engageraient qu’au besoin pour fabriquer le produit et éviteraient de perdre du temps ensemble lorsque le deuxième domaine n’est pas modifié », explique Frueh. « D’une manière ou d’une autre, le premier domaine est capable de détecter quand le second domaine est modifié, et nous avons cherché à déterminer si les mouvements jouaient un rôle dans ce processus de reconnaissance. »

Ils ont également trouvé des changements de mouvement dans l’ensemble du domaine marqué par le carbone-13c, non seulement là où il se lie au deuxième domaine, mais également à un deuxième site de liaison distant utilisé par un troisième domaine.

Au niveau atomique, Frueh dit que ces deux sites sur HMWP2 pourraient être considérés comme « lointains » l’un de l’autre, à environ 40 milliardièmes de mètre. Et la façon dont ils interagissent, malgré leur distance, a particulièrement intrigué les scientifiques.

Pour montrer que les mouvements facilitaient l’interaction avec le site distant et la détection de la modification du second domaine, les scientifiques ont génétiquement modifié des protéines HMWP2 avec une mutation qui s’est produite à un endroit du domaine éloigné des deux sites que les scientifiques avaient identifiés. Ainsi, la mutation n’a pas directement bloqué la capacité des sites à interagir avec d’autres domaines.

« Nous avons constaté que le domaine protéique était structurellement stable, mais que tous ses mouvements étaient entravés », explique Frueh. Le manque de mouvement de la protéine mutée a endommagé sa capacité à se lier à d’autres domaines même lorsqu’ils ont été modifiés, selon les chercheurs, démontrant que les mouvements au sein de la protéine étaient nécessaires pour que les domaines fonctionnent ensemble.

Frueh note que la connaissance détaillée du mouvement des protéines pourrait être exploitée par les scientifiques qui conçoivent de nouveaux médicaments qui ne ciblent pas le site actif naturel d’une protéine, mais arrêtent plutôt son mouvement pour l’inactiver. Une telle approche pourrait offrir plus de latitude pour concevoir des médicaments avec moins d’effets secondaires indésirables, dit-il.

Dans ce but, dit Frueh, les chercheurs étudient comment le calcul et l’intelligence artificielle peuvent améliorer la compréhension et la prédiction du mouvement des protéines.