En utilisant une particule virale fabriquée à partir d’ADN, des chercheurs du MIT et du Ragon Institute du MGH, du MIT et de Harvard ont créé un vaccin capable d’induire une forte réponse anticorps contre le SRAS-CoV-2.
Le vaccin, qui a été testé sur des souris, consiste en un ADN qui contient de nombreuses copies d’un antigène viral. Ce type de vaccin, appelé vaccin particulaire, imite la structure d’un virus. La plupart des travaux antérieurs sur les vaccins particulaires reposaient sur des échafaudages protéiques, mais les protéines utilisées dans ces vaccins ont tendance à générer une réponse immunitaire inutile qui peut détourner le système immunitaire de la cible.
Dans l’étude sur la souris, les chercheurs ont découvert que l’échafaudage de l’ADN n’induit pas de réponse immunitaire, ce qui permet au système immunitaire de concentrer sa réponse en anticorps sur l’antigène cible.
« L’ADN, comme nous l’avons découvert dans ce travail, ne produit pas d’anticorps susceptibles de détourner l’attention de la protéine d’intérêt », explique Mark Bathe, professeur de génie biologique au MIT. « Ce que vous pouvez imaginer, c’est que vos cellules B et votre système immunitaire sont entièrement entraînés par cet antigène cible, et c’est ce que vous voulez : que votre système immunitaire se concentre au laser sur l’antigène d’intérêt. »
Cette approche, qui stimule fortement les cellules B (les cellules qui produisent des anticorps), pourrait faciliter le développement de vaccins contre des virus difficiles à cibler, notamment le VIH et la grippe, ainsi que le SRAS-CoV-2, affirment les chercheurs. Contrairement aux lymphocytes T, qui sont stimulés par d’autres types de vaccins, ces lymphocytes B peuvent persister pendant des décennies, offrant ainsi une protection à long terme.
« Nous souhaitons déterminer si nous pouvons apprendre au système immunitaire à délivrer des niveaux d’immunité plus élevés contre les agents pathogènes qui résistent aux approches vaccinales conventionnelles, comme la grippe, le VIH et le SRAS-CoV-2 », explique Daniel Lingwood, professeur agrégé à Harvard. Faculté de médecine et chercheur principal au Ragon Institute.
« Cette idée de découpler la réponse contre l’antigène cible de la plateforme elle-même est une astuce immunologique potentiellement puissante que l’on peut désormais mettre à profit pour aider ces décisions de ciblage immunologique à évoluer dans une direction plus ciblée. »
Bathe, Lingwood et Aaron Schmidt, professeur agrégé à la Harvard Medical School et chercheur principal au Ragon Institute, sont les auteurs principaux de l’article, qui paraît dans Communications naturelles.
Les principaux auteurs de l’article sont Eike-Christian Wamhoff, ancien postdoctorant au MIT ; Larance Ronsard, postdoctorante au Ragon Institute ; Jared Feldman, ancien étudiant diplômé de l’Université Harvard ; Grant Knappe, étudiant diplômé du MIT ; et Blake Hauser, un ancien étudiant diplômé de Harvard.
Imitant des virus
Les vaccins particulaires sont généralement constitués d’une nanoparticule protéique, de structure similaire à celle d’un virus, qui peut transporter de nombreuses copies d’un antigène viral. Cette haute densité d’antigènes peut conduire à une réponse immunitaire plus forte que les vaccins traditionnels, car le corps la considère comme similaire à un virus réel.
Des vaccins particulaires ont été développés contre une poignée d’agents pathogènes, notamment l’hépatite B et le virus du papillome humain, et un vaccin particulaire contre le SRAS-CoV-2 a été approuvé pour une utilisation en Corée du Sud.
Ces vaccins sont particulièrement efficaces pour activer les cellules B, qui produisent des anticorps spécifiques à l’antigène vaccinal.
« Les vaccins particulaires sont d’un grand intérêt pour beaucoup en immunologie car ils vous confèrent une immunité humorale robuste, qui est une immunité basée sur les anticorps, qui se différencie de l’immunité basée sur les lymphocytes T que les vaccins à ARNm semblent susciter plus fortement », explique Bathe. .
Cependant, un inconvénient potentiel de ce type de vaccin est que les protéines utilisées pour la structure stimulent souvent l’organisme à produire des anticorps ciblant la structure. Cela peut distraire le système immunitaire et l’empêcher de lancer une réponse aussi robuste qu’on le souhaiterait, explique Bathe.
« Pour neutraliser le virus SARS-CoV-2, vous souhaitez disposer d’un vaccin qui génère des anticorps contre la partie du domaine de liaison au récepteur de la protéine de pointe du virus », dit-il. « Lorsque vous affichez cela sur une particule à base de protéine, votre système immunitaire reconnaît non seulement cette protéine du domaine de liaison au récepteur, mais toutes les autres protéines qui ne sont pas pertinentes pour la réponse immunitaire que vous essayez de susciter. »
Un autre inconvénient potentiel est que si la même personne reçoit plus d’un vaccin porté par le même échafaudage protéique, par exemple celui du SRAS-CoV-2 puis de la grippe, son système immunitaire réagirait probablement immédiatement à l’échafaudage protéique, ayant déjà été amorcé. pour y réagir. Cela pourrait affaiblir la réponse immunitaire à l’antigène véhiculé par le deuxième vaccin.
« Si vous souhaitez appliquer cette particule à base de protéines pour immuniser contre un virus différent comme la grippe, alors votre système immunitaire peut être dépendant de l’échafaudage protéique sous-jacent qu’il a déjà vu et contre lequel il a développé une réponse immunitaire », explique Bathe. « Cela peut hypothétiquement diminuer la qualité de votre réponse anticorps pour l’antigène d’intérêt réel. »
Comme alternative, le laboratoire de Bathe a développé des échafaudages fabriqués à l’aide de l’origami d’ADN, une méthode qui offre un contrôle précis sur la structure de l’ADN synthétique et permet aux chercheurs d’attacher diverses molécules, telles que des antigènes viraux, à des endroits spécifiques.
Dans une étude de 2020, Bathe et Darrell Irvine, professeur de génie biologique et de science et d’ingénierie des matériaux au MIT, ont montré qu’un échafaudage d’ADN portant 30 copies d’un antigène du VIH pouvait générer une forte réponse en anticorps dans les cellules B cultivées en laboratoire. Ce type de structure est optimal pour activer les cellules B car il imite étroitement la structure des virus de taille nanométrique, qui présentent de nombreuses copies de protéines virales à leur surface.
« Cette approche s’appuie sur un principe fondamental de la reconnaissance de l’antigène des cellules B, à savoir que si vous disposez d’un affichage organisé de l’antigène, cela favorise les réponses des cellules B et donne une meilleure quantité et qualité de production d’anticorps », explique Lingwood.
« Immunologiquement silencieux »
Dans la nouvelle étude, les chercheurs ont échangé un antigène constitué de la protéine de liaison au récepteur de la protéine de pointe de la souche originale du SRAS-CoV-2. Lorsqu’ils ont administré le vaccin à des souris, ils ont constaté que celles-ci généraient des niveaux élevés d’anticorps contre la protéine de pointe, mais n’en généraient aucun contre l’échafaudage d’ADN.
En revanche, un vaccin basé sur une protéine d’échafaudage appelée ferritine, recouverte d’antigènes du SRAS-CoV-2, a généré de nombreux anticorps contre la ferritine ainsi que contre le SRAS-CoV-2.
« La nanoparticule d’ADN elle-même est immunogène silencieuse », explique Lingwood. « Si vous utilisez une plateforme à base de protéines, vous obtenez des réponses d’anticorps à titre tout aussi élevé contre la plateforme et contre l’antigène d’intérêt, ce qui peut compliquer l’utilisation répétée de cette plateforme car vous développerez une mémoire immunitaire de haute affinité contre elle. »
Réduire ces effets hors cible pourrait également aider les scientifiques à atteindre leur objectif de développer un vaccin qui induirait des anticorps largement neutralisants contre toute variante du SRAS-CoV-2, ou même contre tous les sarbécovirus, le sous-genre du virus qui comprend le SRAS-CoV-2. ainsi que les virus responsables du SRAS et du MERS.
À cette fin, les chercheurs étudient actuellement si un échafaudage d’ADN auquel sont attachés de nombreux antigènes viraux différents pourrait induire des anticorps largement neutralisants contre le SRAS-CoV-2 et les virus associés.
Plus d’information:
Améliorer les réponses en anticorps grâce à l’affichage d’antigènes multivalents sur des échafaudages d’origami d’ADN indépendants du thymus, Communications naturelles (2024). DOI : 10.1038/s41467-024-44869-0
Cette histoire est republiée avec l’aimable autorisation de MIT News (web.mit.edu/newsoffice/), un site populaire qui couvre l’actualité de la recherche, de l’innovation et de l’enseignement du MIT.