De nouvelles mutations se produisent à des taux croissants dans les génomes mitochondriaux des ovules en développement chez les singes rhésus vieillissants, mais les augmentations semblent se stabiliser à un certain âge et ne sont pas aussi importantes que celles observées dans les cellules non reproductrices, comme les muscles et le foie. Une nouvelle étude utilisant une méthodologie de séquençage de l’ADN incroyablement précise suggère qu’il pourrait exister un mécanisme de protection qui maintient le taux de mutation dans les cellules reproductrices relativement inférieur à celui d’autres tissus chez les primates, un fait qui pourrait être lié à la propension du primate – et donc de l’homme – à reproduire à des âges plus avancés.
« En raison des maladies humaines causées par des mutations du génome mitochondrial et de la tendance des sociétés humaines modernes à avoir des enfants à un âge plus avancé, il est essentiel de comprendre comment les mutations s’accumulent avec l’âge », a déclaré Kateryna Makova, Chaire Verne M. Willaman de la vie. Sciences à Penn State et chef de l’équipe de recherche.
« Mon laboratoire s’intéresse depuis longtemps à l’étude des mutations, y compris les mutations de l’ADN mitochondrial. Nous nous intéressons également à l’évolution, nous voulions donc voir comment les mutations de l’ADN mitochondrial s’accumulent dans les cellules reproductrices, car ces mutations peuvent être transmises à la prochaine génération. » Un article décrivant l’étude, menée par des chercheurs de Penn State, apparaît en ligne la semaine du 4 avril 2022 dans Actes de l’Académie nationale des sciences.
Les mitochondries sont des organites cellulaires – souvent appelées la centrale électrique de la cellule en raison de leur rôle dans la production d’énergie – qui ont leur propre génome séparé du « génome nucléaire » de la cellule, qui est situé dans le noyau et que nous considérons souvent comme « le » génome. Les mutations de l’ADN mitochondrial contribuent à de multiples maladies humaines, mais l’étude de nouvelles mutations est difficile car les vraies mutations sont difficiles à distinguer des erreurs de séquençage, qui se produisent à un taux plus élevé par rapport au taux de mutation de la plupart des technologies de séquençage.
« Pour surmonter cette difficulté, nous avons utilisé une méthode appelée » séquençage duplex « », a déclaré Barbara Arbeithuber, chercheuse postdoctorale à Penn State au moment de la recherche, qui est maintenant chef de groupe de recherche à l’Université Johannes Kepler de Linz en Autriche. « L’ADN est composé de deux brins complémentaires, mais la plupart des techniques de séquençage ne regardent que les séquences d’un des brins à la fois. Dans le séquençage duplex, nous construisons des séquences consensus pour chaque brin individuellement, puis nous comparons les deux. Les erreurs sont extrêmement peu susceptibles de se produire. se produisent au même endroit sur les deux brins, donc quand nous voyons un changement sur les deux brins, nous pouvons être sûrs qu’il représente une véritable mutation. »
L’équipe a séquencé le génome mitochondrial des cellules musculaires, des cellules hépatiques et des ovocytes – des cellules précurseurs de l’ovaire qui peuvent devenir des ovules – chez des macaques rhésus âgés de 1 à 23 ans. Cette tranche d’âge couvre presque toute la durée de vie reproductive des singes. Les tissus pour l’étude ont été collectés de manière opportuniste au cours de plusieurs années dans des centres de recherche sur les primates lorsque des animaux sont morts de causes naturelles ou ont été sacrifiés à cause de maladies non liées à la reproduction. Les ovocytes, et non les spermatozoïdes, ont été utilisés car les mitochondries sont héritées exclusivement de la lignée maternelle.
Dans l’ensemble, les chercheurs ont constaté une augmentation de la fréquence des mutations dans tous les tissus testés à mesure que les macaques vieillissaient. Les cellules hépatiques ont connu le changement le plus spectaculaire avec une multiplication par 3,5 de la fréquence des mutations sur environ 20 ans. La fréquence des mutations dans le muscle a augmenté de 2,8 fois au cours de la même période. La fréquence des mutations dans les ovocytes a augmenté de 2,5 fois jusqu’à l’âge de neuf ans, moment auquel elle est restée stable.
« Du point de vue de la biologie de la reproduction, les ovocytes sont des cellules vraiment intéressantes et spéciales », a déclaré Francisco Diaz, professeur agrégé de biologie de la reproduction à Penn State. « Ils sont générés avant la naissance et restent dans l’ovaire pendant des années et des années, puis quelques-uns d’entre eux sont activés à chaque cycle de reproduction. Donc, vous vous attendriez à ce qu’ils accumulent beaucoup de mutations au cours de cette période, mais à la place, nous voyez qu’ils accumulent des mutations pendant un certain temps, puis ils ne le font pas. Cela semble indiquer que la lignée germinale – les cellules reproductrices comme les ovules et les spermatozoïdes – peut être plus résistante que nous ne le pensions.
En plus des changements dans le taux de mutations au fil du temps, l’équipe de recherche a également identifié une variation de la fréquence des mutations dans le génome mitochondrial, y compris plusieurs points chauds où les mutations se sont produites beaucoup plus fréquemment que prévu par hasard et qui variaient selon les tissus. L’un des points chauds était situé dans la région responsable de la copie des génomes mitochondriaux.
« Bien qu’il soit très difficile de réaliser une étude comme celle-ci chez l’homme, l’utilisation d’une espèce modèle de primate nous donne une approximation proche », a déclaré Makova. « Nos résultats suggèrent que les ovocytes de primates pourraient avoir un mécanisme pour protéger ou réparer leur ADN mitochondrial, une adaptation qui aide à permettre une reproduction ultérieure. Le mécanisme précis conduisant au plateau de la fréquence des mutations dans les ovocytes reste énigmatique, mais il pourrait agir au niveau d’élimination des mitochondries ou des ovocytes défectueux. »
L’âge avancé augmente la fréquence des mutations mitochondriales 2 de novo dans les ovocytes et les tissus somatiques des macaques, Actes de l’Académie nationale des sciences (2022). doi.org/10.1073/pnas.2118740119