L’efficacité remarquable des vaccins à ARNm contre le SRAS-CoV-2 a suscité beaucoup d’intérêt pour les thérapeutiques à ARNm synthétiques pour le traitement et la prévention des maladies. Mais certaines questions scientifiques fondamentales demeurent quant à savoir si les nucléotides modifiés utilisés dans les vaccins produisent fidèlement les produits protéiques pour lesquels ils sont conçus.
Les ARNm synthétiques utilisés dans les vaccins COVID-19 incorporent le nucléotide modifié N1-méthylpseudouridine pour améliorer la stabilité et réduire les réponses immunitaires indésirables. Ces deux caractéristiques sont nécessaires au bon fonctionnement du vaccin. Pourtant, l’incorporation de ce nucléotide non standard introduit la possibilité que la machinerie cellulaire puisse mal interpréter les informations génomiques codées par l’ARNm, ce qui entraînerait des erreurs lors de la traduction des protéines qui pourraient avoir des effets imprévus sur toute la ligne.
Ne vous inquiétez pas, comme il s’avère. Une nouvelle étude de l’Université de Washington à St. Louis révèle que la N1-méthylpseudouridine utilisée dans les vaccins à ARNm COVID-19 est traduite fidèlement. La recherche, publiée dans Rapports de celluleétait dirigée par des scientifiques du laboratoire de Hani Zaher, professeur agrégé de biologie en Arts & Sciences.
« Les ARNm cellulaires n’ont généralement pas de N1-méthylpseudouridine », a déclaré Kyusik Kim, étudiant diplômé du programme de biologie cellulaire moléculaire, premier auteur de l’étude. « Nous avons constaté que la présence de N1-méthylpseudouridine dans les ARNm ne semble pas entraîner d’augmentation du nombre d’erreurs lors de la traduction. »
« Si tel est le cas », a déclaré Kim, « alors nous pouvons continuer à les utiliser en thérapeutique et nous n’aurons plus à nous soucier autant qu’ils fabriquent la mauvaise protéine. »
La traduction du code génétique en protéine fonctionnelle est une prouesse accomplie dans tous les domaines de la vie par le ribosome. Le laboratoire Zaher mène des recherches qui élargissent notre compréhension des mécanismes qui régissent la fidélité traductionnelle sur le ribosome et l’impact de ces mécanismes sur la forme cellulaire.
Dans cette étude particulière, les chercheurs du laboratoire Zaher ont utilisé plusieurs systèmes expérimentaux pour étudier les effets de la N1-méthylpseudouridine sur la traduction. Ils ont découvert que la N1-méthylpseudouridine est lue avec précision par le ribosome. Ils ont également découvert que les ARNm contenant de la N1-méthylpseudouridine ne semblaient pas produire de protéines mal codées plus fréquemment que les ARNm contenant des nucléotides non modifiés.
« Il y a eu une énorme explosion d’intérêt pour l’utilisation d’ARNm thérapeutiques pour de nombreuses maladies différentes », a déclaré Kim. « Cet article ajoute plus de confiance que les ARNm thérapeutiques ne vont pas fabriquer des protéines qu’ils n’étaient pas censés fabriquer. »
Kyusik Q. Kim et al, la N1-méthylpseudouridine trouvée dans les vaccins à ARNm COVID-19 produit des produits protéiques fidèles, Rapports de cellule (2022). DOI : 10.1016/j.celrep.2022.111300