Les nanocapteurs ciblent des enzymes pour surveiller et étudier le cancer

Le cancer se caractérise par un certain nombre de processus biologiques clés connus sous le nom de « caractéristiques du cancer », qui remodèlent les cellules et leur environnement immédiat afin que les tumeurs puissent se former, se développer et prospérer. Bon nombre de ces changements sont médiés par des gènes et des protéines spécifiques, travaillant en tandem avec d’autres processus cellulaires, mais les spécificités varient d’un type de cancer à l’autre, et même d’un patient à l’autre.

Des outils sensibles pour mesurer l’expression des protéines ou des gènes, même au niveau d’une seule cellule, ont aidé les chercheurs à comprendre les différents types de cellules présentes dans le microenvironnement d’une tumeur et comment cette composition change après les traitements. Cependant, ces tests ne montrent pas nécessairement quelles protéines sont actives ou pertinentes pour la progression tumorale, ou ne permettent pas aux cliniciens de surveiller de manière non invasive la progression de la maladie ou sa réponse au traitement. Une protéine pourrait être présente dans une cellule cancéreuse en tant que spectateur, par exemple, mais pas un participant actif dans ses transformations cellulaires. Les enzymes, qui catalysent les réactions biochimiques à l’intérieur des cellules, peuvent donner une image plus claire des gènes ou des protéines à cibler à un moment donné.

Dans un ouvrage récemment publié dans Communication Naturedes chercheurs du MIT Koch Institute for Integrative Cancer Research ont développé un ensemble d’outils à l’échelle nanométrique ciblant les enzymes pour surveiller la progression du cancer et la réponse au traitement en temps réel, cartographier l’activité enzymatique à des emplacements précis dans une tumeur et isoler les populations cellulaires pertinentes pour analyse.

« Nous espérons que cette nouvelle suite d’outils pourra être utile aussi bien en clinique qu’en laboratoire », déclare Sangeeta Bhatia, professeur de sciences et technologies de la santé John J. et Dorothy Wilson, professeur de génie électrique, d’informatique et auteur principal. de l’étude. « Avec un développement ultérieur, les nanocapteurs pourraient être utilisés par les cliniciens pour adapter les traitements au cancer spécifique d’un patient et pour surveiller la progression du cancer et la réponse au traitement, tandis que les chercheurs pourraient les utiliser pour mieux comprendre la biologie moléculaire du cancer et développer de nouveaux outils pour diagnostiquer, suivre et traiter la maladie. »

Bhatia est également membre du Koch Institute for Integrative Cancer Research et de l’Institute for Medical Engineering and Science du MIT. L’étude, menée en collaboration avec le laboratoire de Tyler Jacks, a été dirigée par Ava Amini (Soleimany), une ancienne étudiante diplômée du laboratoire Bhatia ; et le postdoc Jesse Kirkpatrick, également du laboratoire Bhatia.

Suivi des tumeurs en temps réel

Depuis plusieurs années, le laboratoire Bhatia développe des tests urinaires non invasifs pour la détection des cancers, notamment du côlon, de l’ovaire et du poumon. Les tests reposent sur des nanoparticules qui interagissent avec des protéines tumorales appelées protéases. Les protéases sont un type d’enzyme qui agit comme des ciseaux moléculaires pour cliver les protéines et les décomposer en composants plus petits. Les protéases aident les cellules cancéreuses à s’échapper des tumeurs en traversant le réseau extracellulaire de protéines qui maintiennent les cellules en place.

Les nanoparticules sont recouvertes de peptides (fragments protéiques courts) qui ciblent les protéases liées au cancer. Lorsque les nanoparticules arrivent au site tumoral, les peptides sont coupés et libèrent des biomarqueurs détectables dans les urines.

Dans la présente étude, les chercheurs ont testé s’ils pouvaient utiliser cette technologie non seulement pour détecter le cancer, mais pour suivre le développement du cancer et sa réponse aux traitements avec précision et sensibilité au fil du temps. L’équipe a créé un panel de 14 nanoparticules conçues pour cibler les protéases surexprimées dans le cancer du poumon non à petites cellules induit dans un modèle murin. Ces nanoparticules ont été adaptées pour libérer des peptides à code-barres lorsqu’elles rencontrent des enzymes dérégulées dans le microenvironnement tumoral.

Chaque nanocapteur était capable de suivre différents modèles d’activité de la protéase, qui changeaient considérablement au fur et à mesure que la tumeur progressait. Après un traitement avec un médicament ciblant le cancer du poumon, les chercheurs ont pu trouver rapidement des signes de régression tumorale, en seulement trois jours après l’administration du traitement.

Cartes cellulaires et populations

Bien que la technique de nanocapteur existante puisse être utilisée pour suivre la progression tumorale et la réponse au traitement en général, elle ne pourrait à elle seule faire la lumière sur le processus cellulaire spécifique à l’œuvre.

« Comme beaucoup d’outils disponibles pour évaluer les marqueurs moléculaires du cancer, notre rapporteur d’urine traite le corps comme une boîte noire », explique Kirkpatrick. « Alors que nous obtenons des informations sur l’état de la maladie, nous voulions en savoir plus sur les cellules ou les protéines qui font que la maladie se comporte d’une manière particulière. »

Après avoir identifié les nanocapteurs d’intérêt, les chercheurs ont cartographié où, dans le microenvironnement tumoral, les enzymes agissant sur ces capteurs étaient actives. Ils ont adapté leurs nanosondes pour qu’elles laissent derrière elles des étiquettes fluorescentes lorsqu’elles sont clivées du nanocapteur, attribuant différentes étiquettes à différentes protéases. Après avoir appliqué les nanosondes sur des échantillons de tissu pulmonaire, ils ont recherché des modèles de distribution des étiquettes.

Une étiquette a entraîné un curieux motif en forme de fuseau qui s’est avéré appartenir au système vasculaire de la tumeur. Les chercheurs ont identifié l’activité protéase de types spécifiques de cellules : les cellules endothéliales, qui tapissent les vaisseaux sanguins, et les péricytes, qui régulent la fonction vasculaire et sont activement recrutés dans l’angiogenèse, l’une des caractéristiques archétypales de la croissance des cellules cancéreuses. L’angiogenèse permet aux cellules tumorales de recruter des vaisseaux sanguins existants et d’en stimuler la formation de nouveaux, afin d’obtenir les nutriments nécessaires à la formation et à la progression de la tumeur.

À l’aide de leurs nanosondes pour étiqueter et trier les cellules en fonction de leur activité enzymatique, l’équipe a identifié des populations de cellules associées au système vasculaire qui présentaient une expression accrue de gènes liés à l’angiogenèse. Les chercheurs ont également trouvé des preuves de signalisation entre les péricytes et les cellules endothéliales qui, ensemble, constituent les vaisseaux sanguins angiogéniques dans le tissu vasculaire.

Observations marquantes

Dans des travaux futurs, l’équipe cherche à identifier la protéase spécifique active dans les péricytes et à disséquer son rôle dans l’angiogenèse. Forts de ces connaissances, ils espèrent développer des formulations de thérapies pouvant être administrées aux patients pour perturber le recrutement et la formation de vaisseaux sanguins associés à la croissance tumorale.

En fin de compte, cependant, l’équipe envisage des panels de nanosondes ciblant plusieurs caractéristiques importantes du cancer simultanément et de manière non invasive chez les patients. D’autres caractéristiques du cancer comprennent la signalisation proliférative, l’évasion des suppresseurs de croissance, l’instabilité du génome, la résistance à la mort cellulaire, le métabolisme dérégulé et l’activation de l’invasion et des métastases. Parce que le cancer modifie l’activité de la protéase dans tous ces processus, les nanosondes de l’équipe pourraient être conçues pour cibler ces différents processus, dans le but de fournir une image complète de l’activité tumorale à l’origine de la maladie. L’approche pourrait être utilisée par les chercheurs qui cherchent à étudier les phénomènes biologiques clés dans les modèles de cancer, ainsi que par les cliniciens qui cherchent à surveiller la progression du cancer de manière non invasive et à sélectionner des traitements pour leurs patients.

Cette histoire est republiée avec l’aimable autorisation de MIT News (web.mit.edu/newsoffice/), un site populaire qui couvre l’actualité de la recherche, de l’innovation et de l’enseignement au MIT.