Les neurones, qui sont responsables de la production des signaux qui déclenchent finalement une action telle que parler ou bouger un muscle, sont construits et entretenus par des classes de protéines motrices qui transportent la cargaison moléculaire le long de voies allongées appelées microtubules. Une équipe de chercheurs dirigée par l’État de Penn a découvert comment deux principaux groupes de protéines motrices se font concurrence pour transporter la cargaison dans des directions opposées entre le corps cellulaire et la synapse des neurones.
Grâce à la microscopie à fluorescence à molécule unique et à la modélisation informatique, le groupe a étudié comment trois classes d’un type de protéine motrice, appelées kinésines, interagissent avec un autre type de moteur, la dynéine, pendant le transport de marchandises. Leurs découvertes, publiées dans eViepeut aider les scientifiques à mieux comprendre le processus normal de transport de marchandises et, dans le cadre de travaux futurs, expliquer comment il est perturbé dans le cas de maladies neurodégénératives, telles que la maladie d’Alzheimer.
« La kinésine et la dynéine se déplacent le long des microtubules, qui sont plus de 1 000 fois plus petites qu’un cheveu », a déclaré l’auteur correspondant William Hancock, professeur de génie biomédical (BME) à Penn State. « En raison de la polarité structurelle des microtubules, les moteurs kinésines se lient à une cargaison et la tirent dans une direction, la transportant vers la synapse, tandis que les dynéines se lient et se déplacent dans la direction opposée, vers le corps cellulaire du neurone. Lorsque les deux moteurs se lier à une cargaison en même temps, une compétition entre les deux moteurs s’ensuit, et la façon dont chacun fonctionne détermine à quelle vitesse et dans quelle direction la cargaison se déplacera. »
Il existe environ une douzaine de types différents de kinésines de transport réparties en trois familles, alors qu’il n’y a qu’un seul type de dynéine de transport. Les chercheurs ont pris un seul moteur kinésine de chacune des trois familles et l’ont lié à la dynéine. À l’aide de la microscopie à fluorescence à molécule unique, où les scientifiques observent des protéines et des molécules d’ADN individuelles marquées par fluorescence à l’aide de caméras et d’objectifs à haute puissance, ils ont observé comment les protéines se déplaçaient le long du microtubule.
« Chaque moteur kinésine est comme un type de voiture différent sur la route : l’un est une voiture de course, l’autre est un SUV, l’autre est un camion », a déclaré Hancock. « Certains moteurs à kinésine se déplacent sur de courtes distances, certains se déplacent sur de longues distances, certains se déplacent plus rapidement et d’autres plus lentement. Parce que les moteurs fonctionnent si différemment les uns des autres isolément, nous avons été surpris par ce que nous avons trouvé lorsque nous les avons reliés avec de la dyneine. »
Malgré leurs différences apparentes, les chercheurs ont découvert que les trois types de kinésines se comportaient de manière équivalente contre la dynéine : ils résistaient tous efficacement aux charges gênantes de la dynéine.
Pour mieux comprendre le mécanisme sous-jacent, les chercheurs ont pris leurs résultats expérimentaux et développé un modèle informatique, qui a indiqué que les trois types de kinésines utilisent différentes approches pour rivaliser avec la dynéine.
Les moteurs Kinesin-1 tirent régulièrement contre la dynéine, se détachant relativement rarement de la piste des microtubules, mais mettent un certain temps à se rattacher. Les moteurs Kinesin-3 se détachent facilement lorsqu’ils tirent contre la dynéine, mais se rattachent rapidement à la piste des microtubules, prenant aussi peu qu’une milliseconde pour recommencer à bouger. Les moteurs kinésine-2 présentent une combinaison des comportements des kinésines-1 et -3.
Les résultats expérimentaux indiquent que les propriétés mécaniques de la kinésine ne sont pas celles qui déterminent la direction et la vitesse du transport de marchandises ; quelque chose d’autre est en jeu.
« La découverte que les moteurs kinésine-3 se rattachent à leur piste en une milliseconde est frappante, et nous voulons à la fois confirmer et comprendre les mécanismes biophysiques sous-jacents à ce rattachement rapide », a déclaré Hancock. « Nous prévoyons également d’examiner la régulation des molécules adaptatrices qui relient les moteurs protéiques à leur cargaison, ainsi que la rigidité mécanique de la cargaison, pour voir si ces facteurs jouent un rôle. »
Pour ce faire, les chercheurs soumettront les moteurs à différentes charges mécaniques en les connectant à des protéines avec des morceaux d’ADN de plus en plus longs, tout en analysant leurs mouvements au microscope.
Comprendre le système de transport intracellulaire, ainsi que sa vulnérabilité aux mutations, peut aider les scientifiques à faire des progrès dans l’étude des maladies neurodégénératives telles que la maladie d’Alzheimer, la maladie de Huntington et la maladie de Lou Gehrig.
« Il est clair que les défauts de transport intracellulaire sont des aspects importants des maladies neurodégénératives, mais les mécanismes sous-jacents et la manière dont les défauts de transport contribuent à la pathologie ne sont pas clairs », a déclaré Hancock. « Avec ces nouvelles connaissances sur les mécanismes moteurs de la kinésine, nous espérons interpréter comment les mutations affectent sa capacité de transport et compromettent ainsi la santé neuronale. »
Plus d’information:
Allison M Gicking et al, les moteurs Kinesin-1, -2 et -3 utilisent des stratégies mécanochimiques spécifiques à la famille pour concurrencer efficacement la dynéine lors du transport bidirectionnel, eVie (2022). DOI : 10.7554/eLife.82228