Des chercheurs du MD Anderson Cancer Center de l’Université du Texas ont mis au point une plateforme d’immunothérapie anticancéreuse guidée par ultrasons qui génère une immunité antitumorale systémique et améliore l’efficacité thérapeutique du blocage des points de contrôle immunitaires. Les résultats de l’étude préclinique ont été publiés aujourd’hui dans Nanotechnologie de la nature.
En tant que plate-forme unique en son genre, l’approche d’immunothérapie du cancer guidée par ultrasons assistée par microbulles (MUSIC) utilise des nanocomplexes combinés à des microbulles pour délivrer efficacement la guanosine monophosphate-adénosine monophosphate cyclique (cGAMP), un immunotransmetteur impliqué dans l’immunité anticancéreuse, dans les cellules présentatrices d’antigène (APC). À l’intérieur des APC, les microbulles libèrent du cGAMP pour activer la voie du stimulateur GMP-AMP synthase (cGAS) des gènes de l’interféron (STING), qui stimule les réponses de l’interféron de type I qui sont essentielles pour l’amorçage des cellules T spécifiques de la tumeur.
Dans l’étude préclinique, la stratégie MUSIC a démontré un taux d’éradication complète de la tumeur de 60 % lorsqu’elle est administrée en monothérapie dans des modèles de cancer du sein. Lorsqu’il est combiné avec un anticorps anti-PD-1, MUSIC a considérablement amélioré les réponses antitumorales avec des effets de toxicité minimes, notamment un meilleur contrôle de la tumeur primaire et une diminution de la progression de la maladie systémique. De plus, la thérapie combinée a démontré un bénéfice de survie supérieur, avec une augmentation de 76 % de la survie médiane par rapport à l’une ou l’autre des thérapies seules.
« En étudiant les mécanismes d’action dans la production d’une activation robuste de STING, nous avons identifié une nouvelle stratégie pour activer à la fois les réponses immunitaires antitumorales innées et adaptatives », a déclaré Wen Jiang, MD, Ph.D., professeur adjoint de radio-oncologie et responsable de l’étude. co-auteur principal. « Nos résultats montrent que la stratégie MUSIC est capable d’ouvrir la voie à de nouvelles stratégies guidées par l’image pour l’immunothérapie ciblée contre le cancer. »
L’immunothérapie a transformé le traitement du cancer, offrant des avantages cliniques aux patients atteints de cancers métastatiques réfractaires au traitement tels que le mélanome, le cancer du poumon non à petites cellules et le cancer des cellules rénales. Cependant, tous les patients ne répondent pas au blocage du point de contrôle immunitaire. Par conséquent, le développement d’une stratégie d’immunothérapie plus efficace pour bénéficier à un plus grand nombre de patients cancéreux atteints d’une maladie localisée et métastatique reste un besoin clinique non satisfait.
« Bien que la majorité des immunothérapies anticancéreuses se soient concentrées sur la stimulation de la branche adaptative du système immunitaire de l’organisme, on se rend de plus en plus compte que les branches innées et adaptatives du système immunitaire de l’organisme doivent être engagées pour générer une immunité antitumorale optimale », a déclaré Jiang. a dit. « Cette compréhension a conduit au développement de nouvelles immunothérapies qui ciblent les régulateurs du système immunitaire inné, y compris la voie cGAS-STING. »
Les agonistes naturels, tels que les dinucléotides cycliques, activent la voie cGAS-STING, mais les préoccupations concernant une mauvaise entrée cytosolique, la stabilité sérique et la toxicité systémique ont été des limites majeures pour la traduction clinique. Pour surmonter ces défis, Jiang et ses collaborateurs ont développé MUSIC en tant que toute première stratégie d’immunothérapie anticancéreuse guidée par l’image qui utilise le ciblage d’anticorps pour activer STING dans les APC grâce à l’administration de médicaments moléculaires.
Parce que les microbulles servent également d’agents de contraste pour les ultrasons, les chercheurs utilisent des scanners à ultrasons pour imager la tumeur et identifier précisément l’endroit où les microbulles se sont accumulées. Après avoir confirmé que les microbulles sont liées aux tumeurs, les chercheurs activent les fréquences ultrasonores, qui font osciller et éclater les microbulles, créant des pores transitoires dans la membrane cellulaire qui permettent aux acides nucléiques d’être transférés directement dans le cytosol cellulaire. Cette technique, appelée sonoporation, a déjà été utilisée sur des cellules tumorales, mais la plateforme MUSIC est la première à lier des nanocomplexes à des microbulles pour délivrer des immunotransmetteurs cGAMP directement dans les APC.
« La beauté de notre plate-forme réside dans le fait que les appareils à ultrasons sont déjà disponibles en clinique dans de nombreux contextes ambulatoires et que les microbulles sont des agents de contraste approuvés par la FDA pour l’imagerie par ultrasons », a déclaré Jiang. « Par conséquent, nous nous attendons à ce qu’il y ait une opportunité très réelle de traduire MUSIC en une application clinique au profit des patients atteints de cancer. »
Le même concept et principe de conception derrière la technologie des microbulles de la plate-forme MUSIC pourrait être facilement traduit en systèmes à l’échelle nanométrique pour une administration systémique ciblée et l’activation de capteurs immunitaires innés sous guidage d’image pour les applications d’immunothérapie contre le cancer, a ajouté Jiang.
« Notre plateforme MUSIC est passionnante car elle fournit un nouveau cadre pour le développement d’une immunothérapie guidée par l’image en utilisant des biomatériaux acoustiquement réactifs pour permettre une activation immunitaire efficace, ciblée et robuste afin de produire de puissants effets antitumoraux tout en minimisant la toxicité systémique », a déclaré Jiang. « La polyvalence de la plateforme MUSIC pourrait potentiellement être appliquée à l’administration ciblée d’autres agents immunostimulants, tels que les vaccins à base de nucléotides, les ARNm et d’autres thérapies géniques pour de multiples maladies humaines.
Wen Jiang, Immunothérapie du cancer basée sur l’activation STING guidée par l’image par des microbulles ultrasonores décorées de nanocomplexes de nucléotides, Nanotechnologie de la nature (2022). DOI : 10.1038/s41565-022-01134-z. www.nature.com/articles/s41565-022-01134-z