Plus d’un tiers des médicaments approuvés par la FDA agissent en ciblant un récepteur couplé aux protéines G, ou GPCR. Le corps humain possède plus de 800 types de GPCR qui fournissent aux cellules des informations sur l’environnement externe pour calibrer les réponses. Les médicaments qui bloquent ou activent les GPCR sont utilisés pour traiter un large éventail de maladies, notamment l’hypertension, la douleur et l’inflammation. La plupart des médicaments se lient à l’extérieur du récepteur, mais cela peut entraîner des effets secondaires indésirables puisque les récepteurs se ressemblent souvent.
Dans une nouvelle étude publiée dans NatureSivaraj Sivaramakrishnan, professeur au Collège des sciences biologiques de l’Université du Minnesota, avec l’étudiant diplômé Fred Sadler et les co-auteurs Michael Ritt et Yatharth Sharma, ont découvert le rôle de la troisième boucle intracellulaire dans le mécanisme de signalisation du GPCR, suggérant la possibilité de une approche plus ciblée de la découverte de médicaments et un changement de paradigme pour les nouvelles thérapies.
« Les médicaments GPCR typiques agissent comme des interrupteurs marche/arrêt pour les résultats de signalisation cellulaire », a déclaré Sivaramakrishnan. « Les médicaments qui exploitent efficacement la boucle peuvent agir comme des gradateurs de signalisation pour contrôler plus précisément les réponses aux médicaments. »
Les auteurs ont développé de nouveaux outils biochimiques et biophysiques, combinés à des mesures informatiques par les collaborateurs Ning Ma et Nagarajan Vaidehi au City of Hope Cancer Center. Ils ont suivi comment la troisième boucle intracellulaire change de forme, ou de conformation, à travers le processus de signalisation du récepteur. Dans une percée pour le domaine, leurs données montrent que la boucle agit comme une sorte de porte pour garantir que les récepteurs activent le bon type de signalisation de la protéine G à la bonne intensité.
« Un avantage clé de cette boucle est qu’elle est très unique, même parmi les récepteurs étroitement liés, ce qui en fait une cible médicamenteuse exceptionnelle », a déclaré Sadler. « Le développement de médicaments par le biais de ce mécanisme nouvellement découvert permettrait une thérapeutique beaucoup plus ciblée. »
Plus d’information:
Fredrik Sadler et al, Autorégulation de la signalisation GPCR à travers la troisième boucle intracellulaire, Nature (2023). DOI : 10.1038/s41586-023-05789-z