Les cellules saines réagissent de manière appropriée aux changements de leur environnement. Pour ce faire, ils détectent ce qui se passe à l’extérieur et transmettent une commande à la biomolécule précise dans le domaine précis qui peut effectuer la réponse nécessaire.
Lorsque le message parvient au bon domaine au bon moment, votre corps reste en bonne santé. Lorsqu’il arrive au mauvais endroit au mauvais moment, vous pouvez contracter des maladies comme le diabète ou le cancer.
Les itinéraires empruntés par les messages à l’intérieur d’une cellule sont appelés voies de signalisation. Les cellules n’utilisent que quelques voies de signalisation pour répondre simultanément à des centaines de signaux externes ; ces voies doivent donc être étroitement régulées. De nouvelles recherches menées par des scientifiques de l’Université de Californie à San Diego ont découvert une manière surprenante par laquelle les cellules régulent les voies de signalisation.
Ils ont découvert que lorsqu’il y avait trop de messages flottant à l’intérieur d’une cellule, les messagers formaient des gouttelettes liquides, se séquestrant là où elles ne pouvaient pas faire de mal. Les travaux ont été récemment publié dans Cellule moléculaire.
« Les gouttelettes liquides organisent les activités biochimiques cellulaires selon une régulation spatio-temporelle », explique Jin Zhang, Ph.D., professeur de pharmacologie à la faculté de médecine de l’UC San Diego et auteur principal de l’étude.
Les scientifiques ont travaillé sur l’une des principales voies de communication cellulaire. C’est ce qu’on appelle la voie de signalisation AMPc/PKA pour ses deux principaux acteurs : l’AMPc (adénosine monophosphate cyclique) et la PKA (protéine kinase dépendante de l’AMPc). Lorsque l’AMPc reçoit un signal de la surface de la cellule, il active la PKA. La PKA relaie le message au domaine approprié, qu’il s’agisse d’indiquer à un gène spécifique de produire plus de protéines ou de stimuler une enzyme pour maintenir un niveau sain de glucose dans le sang.
Ce n’est cependant pas si simple. PKA transmet des messages à des centaines de domaines différents. Selon Zhang, « à un moment donné, la PKA doit être active sur la membrane plasmique. Mais l’instant d’après, elle doit se détacher de la membrane plasmique et être active sur la membrane mitochondriale. Dix minutes plus tard, elle doit vraiment être présente. le noyau pour activer la transcription.
Pour compliquer les choses, les cellules activent parfois trop d’AMPc et de PKA. Lorsque cela se produit, la signalisation cellulaire devient hyperactive et aveugle. Zhang explique : « Différents microdomaines contrôlent différentes choses. Disons que vous souhaitez que le niveau d’AMPc soit élevé autour des canaux calciques mais faible à 10 nanomètres. Comment la cellule y parvient-elle ? En contrôlant l’AMPc.
Mais, poursuit-elle, « la PKA est la même chose. Généralement, elle est recrutée dans des domaines spécifiques en ancrant des protéines. Mais si l’activité de la PKA est trop élevée, elle activera des domaines qu’elle n’est pas censée activer. C’est une perte de spécificité. »
C’est pourquoi, selon la nouvelle recherche, les cellules forment des gouttelettes de liquide pour garantir que le bon message parvienne au bon domaine au bon moment. Lorsque les scientifiques ont analysé la composition des gouttelettes liquides, ainsi que le moment où elles se sont formées, ils ont découvert que les cellules formaient les gouttelettes en utilisant une sous-unité de PKA lorsque trop d’AMPc et de PKA étaient activées. De cette façon, les gouttelettes ont séquestré l’excès d’AMPc et de PKA et ont atténué la signalisation non spécifique.
Dans des travaux antérieurs, les auteurs ont découvert qu’un type rare de cancer du foie appelé carcinome fibrolamellaire (FLC) bloque la formation de ces gouttelettes liquides, entraînant une signalisation cellulaire incontrôlée. « Nous pensons que la disparition des gouttelettes de liquide est l’un des principaux contributeurs à cette signalisation hyperactive conduisant à la tumorigenèse », a déclaré Zhang.
La FLC est une maladie rare mais dévastatrice. Elle affecte généralement les personnes de moins de 40 ans dont le foie est en bonne santé. Les auteurs de cet article espèrent déterminer si d’autres cancers entraînent également une perte de gouttelettes liquides et quels sont les mécanismes moléculaires à l’origine de cette perte. Leur objectif ultime est de concevoir une thérapie moléculaire pour traiter le FLC – « tout ce qui, dit Zhang, nous aide à répondre aux besoins non satisfaits des patients FLC ».
Les auteurs de cette étude sont Julia C. Hardy, Emily H. Pool, Jessica GH Bruystens, Xin Zhou, Qingrong Li, Daojia R. Zhou, Max Palay, Gerald Tan, Lisa Chen, Jaclyn LC Choi, Ha Neul Lee Dong Wang, Susan S. Taylor, Sohum Mehta, Jin Zhang de l’Université de Californie à San Diego et Stefan Strack de l’Université de l’Iowa.
Plus d’information:
Julia C. Hardy et al, Déterminants moléculaires et effets de signalisation de la séparation de phase PKA RIα, Cellule moléculaire (2024). DOI : 10.1016/j.molcel.2024.03.002