Des chercheurs de l’Université de Californie à San Diego et de l’UC Riverside ont en outre élucidé la voie moléculaire utilisée par le virus SARS-CoV-2 pour infecter les cellules pulmonaires humaines, identifiant un acteur clé de la cellule hôte qui pourrait s’avérer une nouvelle cible thérapeutique durable pour le traitement du COVID -19.
Les résultats sont publiés dans le numéro du 23 janvier 2023 de PNAS.
Pour pénétrer et infecter les cellules hôtes, le virus SARS-CoV-2 déploie ses protéines de pointe caractéristiques pour se lier à un récepteur de surface cellulaire appelé enzyme de conversion de l’angiotensine (ACE2), déclenchant l’expression d’une autre enzyme appelée sérine protéase transmembranaire 2 (TMPRSS2) qui résulte dans la génération de nouvelles particules virales qui contribuent à faire avancer la maladie COVID-19.
De nombreuses recherches ont été menées pour trouver des moyens d’inhiber ou de perturber la voie ACE2/TMPRSS2, afin de rendre plus difficile la réplication et la propagation du virus SARS-CoV-2. Dans la nouvelle étude, Rana et ses collègues mettent en évidence le rôle d’une autre enzyme, qui pourrait fournir une nouvelle cible thérapeutique et la possibilité d’une protection plus large et durable contre les variantes actuelles du COVID-19 et celles qui n’ont pas encore émergé.
L’enzyme est appelée facteur 1 interagissant avec le CTD phosphorylé ou PCIF1, qui régule l’entrée cellulaire par la médiation de l’activité de la N6,2-O-diméthyladénosine (m6Am), une modification de l’ARNm conservée et abondante au cours de l’évolution. Les chercheurs ont découvert que PCIF1 favorise la stabilité des ARNm ACE2 et TMPRSS2, soutenant deux facteurs d’entrée clés pour le SRAS-CoV-2 et d’autres coronavirus.
« Essentiellement, c’est comme si une fois que le SRAS-CoV-2 avait ouvert la porte d’une cellule, le PCIF1 aidait à garder la porte ouverte », a déclaré l’auteur principal Tariq Rana, Ph.D., professeur émérite de pédiatrie à l’UC San Diego School of médecine et membre du corps professoral de l’Institut de médecine génomique et du Moores Cancer Center de l’UC San Diego Health.
Rana et ses collègues ont validé leurs découvertes en utilisant des cellules bronchiques humaines normales primaires, qui tapissent les passages des poumons et agissent comme une barrière défensive contre les agents pathogènes. Ils ont également trouvé, non décrits dans cette publication, des corrélations positives entre les niveaux d’expression de PCIF1 et ACE2/TMPRSS2 dans les tissus pulmonaires humains.
Fondamentalement, a déclaré le chercheur, les résultats indiquent une nouvelle approche pour réduire ou bloquer les infections par le SRAS-CoV-2. Actuellement, Paxlovid (une combinaison de deux médicaments antiviraux) est utilisé pour traiter les premiers cas de COVID-19. Il agit en ciblant directement le virus lui-même, mais peut perdre de son efficacité à mesure que le virus mute et que de nouvelles variantes préoccupantes résistantes aux médicaments apparaissent.
Rana a déclaré que les nouvelles découvertes plaident pour le développement de médicaments qui ciblent les facteurs de la cellule hôte, tels que PCIF1 et TMPRSS2. « Ce faisant, il y a moins de potentiel de résistance aux médicaments », a déclaré Rana. « Et en combinaison avec des agents à ciblage viral, il pourrait y avoir un effet synergique qui protège plus largement et plus efficacement contre le coronavirus, à la fois les souches actuelles et celles émergentes. »
Plus d’information:
Lingling Wang et al, le dépôt médié par PCIF1 de 5′-cap N 6 ,2′- O -diméthyladénosine dans l’ARNm ACE2 et TMPRSS2 régule la sensibilité à l’infection par le SRAS-CoV-2, Actes de l’Académie nationale des sciences (2023). DOI : 10.1073/pnas.2210361120