Pour concevoir des médicaments qui bloquent la croissance des cancers agressifs, il est utile de connaître les structures des protéines qui font tourner les moteurs des cancers.
Dans une série de trois articles publiés dans Actes de l’Académie nationale des sciences, les scientifiques de Scripps Research ont mis en lumière la structure tridimensionnelle de la phosphoinositide 3-kinase alpha (PI3Kα), une protéine souvent mutée dans les cellules cancéreuses. De plus, l’équipe de recherche a mis en lumière la façon dont cette structure change avec les mutations associées au cancer, ouvrant la voie à des médicaments qui ne pourraient cibler que les versions mutées.
« Nous espérons que ces découvertes structurelles détaillées conduiront à la découverte de médicaments qui affectent les cellules cancéreuses mais pas les cellules saines », déclare l’auteur principal Peter Vogt, Ph.D., professeur au Département de médecine moléculaire de Scripps Research. « Cela pourrait potentiellement éliminer les effets secondaires associés aux médicaments PI3Kα actuels. »
PI3Kα joue un rôle central dans la survie et la croissance cellulaire. Dans les cellules saines, la protéine est activée et désactivée selon les besoins. Mais dans de nombreux types de cancer, notamment du sein, colorectal, de l’endomètre et du cerveau, les mutations de PI3Kα le rendent actif en permanence, encourageant la croissance incontrôlée des tumeurs.
Les médicaments actuels qui visent à freiner PI3Kα se lient à une partie de la protéine qui change rarement entre les versions saines et mutées ; cela signifie que tout le PI3Kα dans le corps est coupé. Pour cette raison, ces inhibiteurs de PI3Kα comportent une longue liste d’effets secondaires et de toxicités.
« Pour résoudre ce problème, vous devez créer des inhibiteurs qui ne reconnaissent que les versions mutées de PI3Kα », explique Vogt. « Mais pour ce faire, vous avez besoin d’informations structurelles sur ce qui différencie le PI3Kα muté et hyperactif du PI3Kα normal. »
Ce n’est pas une mince affaire : PI3Kα est une protéine particulièrement flexible et « ondulée », il est donc difficile d’obtenir un seul instantané de sa structure. Le groupe de Vogt, cependant, a découvert que lorsque PI3Kα était lié à l’un des inhibiteurs existants, il devenait plus stable.
Dans PNAS articles publiés dans novembre 2021 et Septembre 2022, ils ont utilisé un type de technique d’imagerie connue sous le nom de microscopie électronique cryogénique (cryo-EM) pour déterminer la structure tridimensionnelle de PI3Kα. Forts de ces connaissances, ils ont d’abord examiné la structure de PI3Kα attachée à l’inhibiteur. Ensuite, pour visualiser la protéine sans l’inhibiteur, ils ont utilisé des molécules de réticulation pour attacher différentes parties de PI3Kα à elle-même, stabilisant les parties les plus flexibles de la protéine.
Plus récemment, l’équipe de recherche a utilisé la même boîte à outils cryo-EM pour reconstituer la structure de deux versions mutées de PI3Kα souvent présentes dans les cellules cancéreuses. Cet ouvrage, publié le mois dernier dans PNASont montré comment certains segments du PI3Kα muté ressemblent à la forme activée du PI3Kα.
« Il y a des changements structurels assez spectaculaires », explique Vogt. « Et à la fin, les changements imitent essentiellement la forme activée normale de la protéine, la seule différence étant qu’elle se trouve toujours dans cette structure active. »
Les résultats indiquent des moyens d’utiliser des médicaments pour désactiver cette version toujours active de PI3Kα dans les cellules cancéreuses, sans désactiver la PI3Kα saine. La clé, dit Vogt, est que les médicaments devront se lier à une partie différente de la protéine PI3Kα que celle où les inhibiteurs PI3Kα existants se lient – une partie qui varie structurellement entre les versions saines et mutées de la protéine.
Son groupe de laboratoire poursuit cette recherche avec des études supplémentaires révélant comment les médicaments actuels modifient la structure de PI3Kα.
Plus d’information:
Xiao Liu et al, structures Cryo-EM des mutations du domaine hélicoïdal et kinase spécifiques au cancer de PI3Kα, Actes de l’Académie nationale des sciences (2022). DOI : 10.1073/pnas.2215621119