Selon une étude publiée aujourd’hui dans eLife.
La découverte suggère qu’il pourrait être possible de développer de nouvelles thérapies contre le cancer ou les infections bactériennes en tirant parti de cette enzyme et de composés naturels ou bioinspirés similaires.
Les sociétés pharmaceutiques ont étudié les composés produits par les éponges marines comme thérapies anticancéreuses potentielles depuis les années 1950, lorsque les scientifiques ont découvert qu’un de ces composés était un traitement efficace pour un type de cancer du sang.
« Il existe des milliers de composés potentiellement tueurs de cellules produits par les éponges marines et d’autres organismes marins, mais la manière exacte dont ils agissent pour détruire les cellules est encore inconnue pour la plupart d’entre eux », déclare Sébastien Britton, chercheur principal à l’Institut de pharmacologie et de biologie structurale. (Institut de Pharmacologie et de Biologie Structurale, IPBS), Université de Toulouse, France. Britton est co-auteur principal de l’étude aux côtés de ses collègues Rémi Chauvin et Yves Génisson, de l’Université de Toulouse.
Parmi les produits naturels isolés d’espèces marines aux propriétés médicinales potentielles, un produit chimique particulier issu d’éponges marines présente une structure unique. Cette structure combine les fonctions alcool et acétylène sur un squelette lipidique, fournissant des composés dits alcynyl carbinols lipidiques, avec une capacité de destruction cellulaire reconnue depuis longtemps.
Pour en savoir plus sur les mécanismes de destruction cellulaire de ces composés, les chercheurs se sont concentrés sur les dérivés synthétiques les plus puissants appelés dialcynylcarbinols, qui sont jusqu’à environ 1 000 fois plus actifs que leurs parents naturels produits par des éponges. L’équipe a examiné les cellules haploïdes humaines pour les mutations qui les ont rendues résistantes à la destruction par les dialkynylcarbinols. Ils ont découvert que des mutations dans un gène lié à une enzyme humaine appelée HSD17B11 rendaient systématiquement ces composés inoffensifs pour les cellules.
L’équipe a ensuite mené une série d’expériences montrant que l’enzyme HSD17B11 convertit les dialkynylcarbinols en une forme active qui se lie ensuite à de multiples protéines impliquées dans les « mécanismes de contrôle de la qualité » des protéines cellulaires. En conséquence, des protéines défectueuses s’accumulent dans les cellules et finissent par les tuer.
Ensuite, ils ont testé la capacité de destruction des cellules cancéreuses de ce produit chimique activé par HSD17B11 sur 15 types différents de cellules cancéreuses. Ils ont montré que le composé était particulièrement efficace pour tuer un type rare de cancer des os pédiatrique appelé ostéosarcome. En revanche, les cellules cancéreuses dépourvues de l’enzyme HSD17B11 ont survécu à l’exposition au composé.
HSD17B11 n’est qu’un membre d’une grande famille d’enzymes appelées déshydrogénases/réductases à chaîne courte (SDR), avec plus de 500 000 représentants actuellement présents dans tous les organismes vivants. Pour commencer à exploiter le mécanisme qu’ils ont identifié, l’équipe a conçu de nouveaux produits chimiques qui ont été spécifiquement convertis en composés tueurs de cellules par d’autres enzymes SDR, démontrant la capacité de ces produits chimiques à tuer sélectivement des cellules ou des organismes exprimant un SDR spécifique.
« Les éponges marines peuvent produire ce genre de produits chimiques pour détourner les enzymes d’un prédateur, qui à leur tour les convertissent en composés tueurs de cellules », explique Britton.
« Ensemble, nos découvertes identifient une boîte à outils inexploitée pleine de composés chimiques naturels et synthétiques qui pourraient être convertis par des enzymes répandues en médicaments potentiellement utiles. À l’avenir, les scientifiques pourraient être en mesure d’utiliser ces produits chimiques pour aider à traiter des cancers spécifiques, tout en ouvrant des perspectives à traiter les maladies infectieuses sur le même principe. »
Pascal Demange et al, les enzymes SDR oxydent des alcynylcarbinols lipidiques spécifiques en espèces cytotoxiques réactives aux protéines, eVie (2022). DOI : 10.7554/eLife.73913