La découverte de médicaments modernes est un processus coûteux et compliqué. Des centaines de scientifiques et au moins une décennie sont souvent nécessaires pour produire un seul médicament. L’une des étapes les plus critiques de ce processus est la première, à savoir l’identification de nouveaux composés chimiques qui pourraient être développés dans de nouveaux médicaments.
Les chercheurs comptent beaucoup sur essais biologiques pour identifier des candidats-médicaments potentiels. Ces tests mesurent la capacité d’un composé à agir sur une cible biologique d’intérêt. Les candidats qui se présentent comme un « hit » en interagissant avec une cible d’intérêt (comme s’adapter à un site de liaison sur la cible) passent à une étude et à un développement plus approfondis. Les avancées technologiques appelées criblage à haut débit ont permis aux chercheurs de faire passer des milliers de composés par des essais biologiques en peu de temps, ce qui simplifie considérablement le processus.
Mais certains de ces « hits » n’interagissent pas réellement avec la cible comme prévu. Et pour le chercheur imprudent, cela peut entraîner une perte de temps et d’argent.
je suis un chimiste médicinal qui travaille dans le domaine de la découverte de médicaments depuis plus de 26 ans, et l’un des plus grands défis auxquels j’ai été confronté dans ma recherche a été de sélectionner de bons candidats à partir de tests de dépistage de médicaments. Une catégorie particulière de composés, connue sous le nom de composés interférentiels pan-essai, ou PAINSest un écueil courant.
Que sont les DOULEURS ?
Essais biologiques impliquent de placer un composé chimique avec la cible d’intérêt et de mesurer la force de leur interaction. Les chercheurs évaluent la force de l’interaction à l’aide d’un certain nombre de méthodes en fonction de la conception de l’essai biologique. Une conception d’essai courante émet de la lumière lorsqu’il y a une interaction, où l’intensité de la lumière dépend de la force de l’interaction.
DES DOULEURS font référence aux composés qui apparaissent souvent comme des faux positifs au cours du processus de dépistage. Du fait de certaines caractéristiques de ces molécules, elles peuvent interagir avec une cible de manière non spécifique ou inattendue. Certains peuvent même réagir chimiquement avec la cible. Ainsi, bien que PAINS puisse apparaître comme un succès sur un écran, cela ne signifie pas nécessairement qu’ils font réellement ce que les chercheurs espéraient qu’ils feraient. Les pires délinquants courants comprennent des composés comme les quinones, les catéchols et les rhodanines.
Il existe un certain nombre de façons dont PAINS dupe les bioessais.
Certaines DOULEURS ont des propriétés qui les font émettre de la lumière (ou devenir fluorescentes) dans certaines conditions. Étant donné que de nombreux bioessais détectent la lumière comme un signal pour un coup, cela peut confondre la lecture du test et entraîner un faux positif.
D’autres DOULEURS peuvent agir comme cycleurs redox dans les essais biologiques – produisant du peroxyde d’hydrogène qui peut bloquer la cible et être interprété à tort comme un coup.
De même, certaines DOULEURS se forment agrégats colloïdaux— des amas de molécules qui interfèrent avec la cible d’intérêt en l’absorbant ou en modifiant la structure moléculaire. Dans de rares cas, ces amas peuvent même susciter une interaction souhaitée avec la cible d’intérêt en raison de leur grande taille.
Les traces d’impuretés laissées par la fabrication peuvent également provoquer une réponse PAINS.
Pour rendre les choses encore plus compliquées, parce que PAINS réagit avec des cibles beaucoup plus fortement que la plupart des composés qui sont de véritables candidats-médicaments, PAINS apparaît souvent comme les succès les plus prometteurs dans le dépistage.
Que peut-on faire contre les DOULEURS ?
Environ 5% à 12% de composés dans les bibliothèques de dépistage utilisées par les institutions universitaires pour la découverte de médicaments, il y a PAINS. Les scientifiques induits en erreur par un faux positif peuvent perdre un temps considérable s’ils essaient de développer ces composés en médicaments utilisables.
Depuis que les chercheurs ont pris conscience de l’existence de PAINS, les chimistes médicinaux ont identifié les contrevenants fréquents et retirent activement ces composés des bibliothèques de dépistage. Cependant, certains composés passeront toujours entre les mailles du filet. C’est finalement au chercheur d’identifier et d’éliminer ces DOULEURS lorsqu’elles se présentent comme des faux positifs.
Il y a quelques choses que les chercheurs peuvent faire pour filtrer les DOULEURS. Dans certains cas, l’inspection visuelle des composés à la recherche de similitudes structurelles avec d’autres PAINS connus peut suffire. Pour les autres cas, expériences supplémentaires sont nécessaires pour éliminer les faux positifs.
Tester la présence de peroxyde d’hydrogène, par exemple, peut aider à identifier les cycleurs redox. De même, l’ajout de détergents peut aider à briser les agrégats colloïdaux. Et les tests biologiques qui n’utilisent pas la détection de la lumière pour enregistrer les coups peuvent contourner les DOULEURS qui émettent de la lumière.
Même le chimiste médicinal le plus expérimenté doit être conscient des dangers de ces faux positifs. Prendre des mesures pour s’assurer que ces types de composés n’atteignent pas l’étape suivante de la découverte de médicaments peut éviter une perte de temps et d’efforts et conduire finalement à un processus de découverte de médicaments plus efficace et plus rentable.
Cet article est republié de La conversation sous licence Creative Commons. Lis le article original.