Ils disent que la vie vient sans manuel d’instructions, mais ce n’est pas tout à fait vrai. Chaque cellule de notre corps vit selon les instructions émises par son ADN sous forme de molécules d’ARN. L’ARN a récemment été mis à l’honneur en tant que base de vaccins COVID-19 innovants, mais de nombreuses connaissances fondamentales sur cette molécule vitale – par exemple, comment elle parvient à se frayer un chemin dans la cellule jusqu’à un emplacement désigné – font encore défaut. Des chercheurs de l’Institut Weizmann des sciences viennent de découvrir un système cellulaire de « code postal » qui garantit que tout l’ARN arrive au bon endroit, juste à temps.
Une fois les ARN produits dans le noyau, certains y restent pour réguler l’expression des gènes, mais la plupart, en particulier ceux qui portent les recettes des protéines, sont censés quitter le noyau pour le cytoplasme, où les protéines sont fabriquées. Des études antérieures visant à clarifier comment les ARN se rendent à leurs emplacements assignés avaient produit des résultats contradictoires. Certains ont suggéré que les itinéraires des molécules d’ARN linéaires en forme de chaîne pourraient être dictés par les informations contenues dans leurs extrémités libres. Pourtant, certains ARN sont circulaires et n’ont évidemment pas d’extrémités. D’autres études ont trouvé des indices que certains segments courts dans les molécules d’ARN pourraient fonctionner comme des codes postaux, définissant le voisinage dans la cellule où chaque ARN appartient, mais différentes études ont rapporté sur différents codes postaux, et il y avait une compréhension limitée de la façon dont ces codes postaux pourraient fonctionner.
L’étudiante en recherche Maya Ron et le professeur Igor Ulitsky, tous deux des départements d’immunologie et de biologie régénérative et de neurosciences moléculaires de l’Institut Weizmann des sciences, ont testé l’hypothèse du code postal en utilisant une technique connue sous le nom de « test d’ARN massivement parallèle », développée en partie dans le laboratoire d’Ulitsky . La technique permet d’étudier simultanément des milliers d’ARN différents, obtenant des résultats en quelques jours au lieu des années qu’il aurait fallu auparavant pour étudier ces mêmes ARN un par un. Les scientifiques ont inséré des milliers de segments d’ARN différents dans diverses molécules d’ARN « hôtes », linéaires ou circulaires, dont des copies ont ensuite été introduites dans des millions de cellules. Après avoir séparé le noyau du cytoplasme de ces cellules, les chercheurs ont pu dire où leurs ARN s’étaient retrouvés.
Après avoir étudié quelque 8 000 segments génétiques de cette manière, Ron et Ulitsky ont découvert que plusieurs dizaines d’entre eux servaient en effet de codes postaux. Ces codes postaux demandent à certains ARN de rester dans le noyau, disent à d’autres de se déplacer immédiatement dans le cytoplasme et ordonnent à d’autres encore de ne faire ce mouvement qu’après s’être attardés dans le noyau pendant un certain temps. Les chercheurs ont également découvert plusieurs protéines qui servent de «commis postaux» dont le travail consiste à se lier aux ARN, à «lire» leurs codes postaux et à envoyer les ARN aux emplacements qui y sont encodés.
Remarquablement, il y avait une division nette entre les ARN linéaires et circulaires au sein de ce « système postal ». Pour commencer, le même code postal pouvait attribuer un ARN à un emplacement différent, selon qu’il était linéaire ou circulaire. De plus, deux groupes de postiers géraient le tri, un pour les ARN linéaires et un pour les circulaires. En fait, chacun des greffiers a émis son propre type d’instructions. Par exemple, une protéine, appelée IGF2BP1, se lie principalement aux ARN linéaires, favorisant leur exportation hors du noyau. Un autre, appelé SRSF1, s’est spécialisé dans l’orientation des ARN circulaires pour qu’ils restent dans le noyau. Lorsque les scientifiques ont bloqué l’activité de protéines individuelles, les ARN triés par chacun de ces commis des postes n’ont pas atteint les bons emplacements dans la cellule.
En plus d’apporter un éclairage nouveau sur le fonctionnement du génome, ces découvertes pourraient s’avérer utiles dans la conception de thérapies basées sur l’ARN. « De nombreuses entreprises développent actuellement des ARN à utiliser comme médicaments ou vaccins », a déclaré Ulitsky. « Comprendre comment ils arrivent à leur emplacement dans la cellule peut aider à concevoir des ARN artificiels avec les propriétés souhaitées. Par exemple, si nous voulons qu’un médicament à base d’ARN produise de grandes quantités d’une certaine protéine, il peut être conçu pour passer la plupart de son temps dans le cytoplasme. , où cette protéine peut être produite. »
Les découvertes de l’étude peuvent être particulièrement précieuses pour l’utilisation des ARN circulaires, qui sont devenus le centre de la recherche relativement récemment et qui sont moins bien compris que les ARN linéaires.
« Dans la nature, seul un petit pourcentage d’ARN sont circulaires, mais ils sont plus stables que les linéaires et donc de plus en plus utilisés dans la conception de médicaments », explique Ron.
Maya Ron et al, Effets spécifiques au contexte des éléments de séquence sur la localisation subcellulaire des ARN linéaires et circulaires, Communication Nature (2022). DOI : 10.1038/s41467-022-30183-0