Une équipe de chercheurs du laboratoire Eichman et associée à l’Evolutionary Studies Initiative a mené un projet récemment publié dans mBio. L’étudiant diplômé Noah Bradley et l’étudiante de premier cycle Katie Wahl (BA21, BCB) ont été co-premiers auteurs des travaux sur les composés chimiques produits par les bactéries.
Plus précisément, le groupe s’intéressait à une série de produits chimiques connus sous le nom de produits naturels. Ces produits chimiques sont produits par l’organisme dans un but précis, mais sont souvent utiles car ils peuvent être utilisés comme antibiotiques, agents anticancéreux ou autres agents thérapeutiques. À mesure que de nouvelles souches de maladies résistantes aux médicaments évoluent, l’importance de trouver de nouvelles armes contre les maladies résistantes ne cesse d’augmenter.
Dans cette étude, les chercheurs se sont appuyés sur une technique connue sous le nom d’extraction du génome que Bradley décrit comme un outil utile pour identifier les grappes de gènes et les produits naturels qu’ils produisent. Historiquement, l’extraction du génome cible un mécanisme spécifique utilisé pour produire un produit naturel. Cependant, plusieurs mécanismes peuvent produire des produits naturels similaires ; ainsi, l’approche de l’équipe cible plutôt les processus qui fournissent aux bactéries une auto-résistance vis-à-vis d’un type spécifique de composé. Plus précisément, ils s’intéressaient à l’extraction de grappes de gènes qui produisent des produits naturels génotoxiques, ceux qui peuvent former une liaison chimique avec l’ADN.
Le groupe a porté une attention particulière à deux enzymes bactériennes de réparation de l’ADN connues sous le nom d’ADN glycosylases.
L’un, AlkZ, se trouve dans Streptomyces sahachiroi tandis que l’autre, YcaQ, se trouve dans Escherichia coli. Ces enzymes, et celles qui leur sont étroitement liées, peuvent éliminer les dommages à l’ADN causés par les génotoxines. Cependant, les environnements génomiques et les fonctions d’AlkZ et YcaQ sont très différents.
Les enzymes de type AlkZ (AZL) ont tendance à se localiser dans les grappes de gènes biosynthétiques et selon Bradley, « les protéines AZL semblent être conçues pour l’auto-résistance à des produits naturels spécifiques ».
Cependant, les enzymes de type YcaQ (YQL) n’ont pas été trouvées en grappes et selon Wahl, « les protéines YQL pourraient être des gardiens généraux pour éliminer une variété de dommages à l’ADN ».
Les deux co-premiers auteurs sont ravis de ce que les résultats signifient pour l’avenir.
« À court terme, nous espérons que les quelque 70 groupes de gènes non caractérisés que nous avons identifiés dans notre étude pourront être criblés pour la découverte ciblée de produits naturels génotoxiques nouveaux ou utiles », a déclaré Bradley.
« À long terme, nous espérons que notre cadre d’exploration du génome guidé par l’auto-résistance sera appliqué dans la communauté scientifique pour la découverte ciblée de produits naturels d’intérêt thérapeutique. Nous envisageons également la découverte de nouveaux mécanismes de réparation de l’ADN grâce à cette approche. « , a ajouté Wahl.
Ce projet est né de la créativité en raison de la pandémie de COVID-19 qui a forcé les chercheurs à quitter le laboratoire. Eichman a réfléchi à la solide éthique de travail et aux attitudes positives de Bradley et Wahl.
« J’ai aimé regarder Noah et Katie exécuter un projet qu’ils ont conçu spécifiquement pour être réalisé à la maison pendant la période de fermeture du laboratoire. Non seulement cela nous a tous aidés à rester engagés tout en étant isolés, mais cette étude a ouvert la voie à une voie de recherche entièrement nouvelle pour le laboratoire », a-t-il déclaré.
Ce travail était également un excellent exemple de la recherche interdisciplinaire en cours à Vanderbilt.
Selon Bradley, « à partir du début de la pandémie, ce projet a évolué vers une collaboration fructueuse avec l’étudiant diplômé Jacob Steenwyk du laboratoire Rokas où ils ont aidé à l’analyse de la phylogénétique et de l’extraction du génome ».
Bradley a poursuivi, « le Centre de recherche en spectrométrie de masse (MSRC) ici à Vanderbilt a également fourni une assistance pour des expériences critiques dans ce projet. »
Noah P. Bradley et al, L’exploitation minière guidée par la résistance des génotoxines bactériennes définit une famille d’ADN glycosylases, mBio (2022). DOI : 10.1128/mbio.03297-21