Des scientifiques de l’Icahn School of Medicine du Mount Sinai à New York, du National Center for Advancing Translational Sciences (NCATS) et d’ailleurs ont inversé les effets de plusieurs maladies neurodégénératives héréditaires potentiellement mortelles appelées troubles du stockage lysosomal (LSD) dans les cellules des patients et souris.
L’équipe, dirigée par Yiannis Ioannou, Ph.D., de Mount Sinai, et le scientifique translationnel Juan Marugan, Ph.D., au NCATS, qui fait partie des National Institutes of Health, a restauré le bon fonctionnement des mitochondries et des lysosomes en utilisant de nouveaux composés qu’ils ont identifiés qui augmentaient l’activité de TRAP1. Cette protéine aide les mitochondries, qui produisent de l’énergie dans les cellules, à fonctionner correctement. Les découvertes ont été rapportées récemment dans iScience.
Le Dr Ioannou est professeur de génétique et de sciences génomiques à la faculté de médecine Icahn du mont Sinaï.
Les LSD sont caractérisés par des défauts génétiques qui empêchent les lysosomes de la cellule de se décomposer et de recycler les graisses, les sucres et les protéines, entraînant leur accumulation dans les organes, y compris le foie et le cerveau. Cela peut provoquer un dysfonctionnement des mitochondries, entraînant d’autres dommages à ces organes.
Qu’est-ce que l’étude cherchait à découvrir?
Les chercheurs recherchent depuis longtemps des médicaments qui pourraient affecter les lysosomes pour tenter d’avoir un impact sur les maladies de surcharge lysosomale. C’est une nouvelle approche de ces maladies. L’augmentation de l’activité de TRAP1 a favorisé le repliement des protéines mitochondriales et facilité le bon équilibre de la cellule. Ces molécules first-in-class activent TRAP1 dans les mitochondries et réduisent le stockage dans les maladies de stockage lysosomal.
Les données démontrent que TRAP1 mitochondrial est une nouvelle cible thérapeutique potentielle pour de multiples troubles qui affectent le système nerveux central. Les chercheurs ont découvert que TRAP1 a initié une « diaphonie » entre les mitochondries et les lysosomes, qu’ils ont déterminée comme essentielle pour rétablir l’équilibre cellulaire interne. Ce qui était surprenant, ont noté les chercheurs, c’est que TRAP1, lorsqu’il est activé, initie une cascade qui conduit à la restauration de la fonction lysosomale normale dans les maladies de surcharge lysosomale. Le défaut à l’origine de chaque maladie lysosomale est toujours présent, mais cette diaphonie contourne le défaut génétique.
L’équipe a montré que l’augmentation de l’activité de TRAP1 dans les cellules de personnes atteintes de la maladie de Niemann-Pick de type C1, un type de LSD, pouvait corriger le trouble du stockage des lipides et rétablir un taux de cholestérol normal. De plus, l’augmentation de l’activité TRAP1 dans les cellules de patients d’autres LSD telles que les maladies de Fabry, Farber et Wolman a également corrigé leur stockage lipidique respectif. (La maladie de Niemann-Pick de type C1 est une maladie héréditaire rare qui affecte la capacité du corps à métaboliser les graisses dans les cellules.)
Le Dr Ioannou et ses collègues ont mis au point un test pour mesurer l’effet des composés sur la maladie de Niemann-Pick de type C1. Ils ont fait équipe avec le Dr Marugan et les scientifiques du NCATS qui ont utilisé le test avec les installations de dépistage à haut débit du NCATS pour passer rapidement au crible des milliers de composés.
Ils ont découvert que les composés qui activaient TRAP1 faisaient à nouveau fonctionner correctement les mitochondries et redémarraient la capacité de recyclage des lysosomes, aidant à réduire les graisses dans les lysosomes et les cellules. Les chercheurs ont amélioré chimiquement les composés qui semblaient fonctionner le mieux et les ont testés plus avant.
Les chercheurs suggèrent que les résultats pourraient avoir des implications pour d’autres maladies neurodégénératives qui ont des causes sous-jacentes similaires, telles que la maladie de Parkinson, la sclérose latérale amyotrophique et la maladie d’Alzheimer.
Les scientifiques aimeraient en savoir plus sur la façon dont les composés peuvent inverser les caractéristiques des maladies de surcharge lysosomale, ce qui jouera un rôle déterminant dans le développement de traitements médicamenteux potentiels. Ils prévoient également de continuer à affiner ces composés et à examiner leurs effets dans divers modèles, y compris leur capacité à affecter des troubles neurologiques plus courants tels que les maladies d’Alzheimer et de Parkinson.
Fannie W. Chen et al, L’activation de TRAP1 mitochondrial stimule la diaphonie mitochondrie-lysosome et la correction du dysfonctionnement lysosomal, iScience (2022). DOI : 10.1016/j.isci.2022.104941