Les alcaloïdes tropaniques sont une classe particulière de composés dérivés de plantes qui ont été exploités par l’homme depuis la domestication des plantes médicinales. La distribution de ces alcaloïdes est dispersée parmi les plantes à fleurs et les deux familles les plus étudiées sont celles des solanacées (parents de la tomate, du tabac, de la pomme de terre) et des érythroxylacées (coca). L’OMS répertorie plusieurs alcaloïdes tropaniques parmi les médicaments les plus importants de la pharmacopée moderne. Cependant d’autres composés comme la cocaïne sont plus tristement célèbres pour leurs propriétés narcotiques et euphorisantes.
« Il est essentiel de comprendre comment les plantes produisent ces alcaloïdes pour que l’humanité continue à s’appuyer sur la nature et à développer de nouveaux médicaments utiles », déclare le Dr John D’Auria, responsable du groupe de recherche « Diversité métabolique » de l’IPK.
Le système le plus étudié et le plus caractérisé pour la production de tropane a toujours été celui des solanacées. Il y a plus de dix étapes de modification chimique nécessaires pour transformer les précurseurs d’acides aminés de départ en alcaloïdes actifs finaux, et toutes ces étapes ont été identifiées et caractérisées chez les plantes solanacées.
La distribution dispersée des tropanes parmi les plantes à fleurs a toujours laissé entendre que différentes familles peuvent avoir développé la capacité de produire ces alcaloïdes indépendamment les unes des autres. En fait, plusieurs étapes de la biosynthèse des tropanes ont déjà été documentées pour avoir évolué indépendamment au sein des membres des Erythroxylacées.
« Nous travaillons depuis 15 ans à élucider la voie des tropanes dérivés de la coca et nous avons réussi à travailler sur plusieurs étapes clés de la biosynthèse de la cocaïne et d’autres tropanes apparentés dans la coca », déclarent les chercheurs. « L’idée que la coca partagerait des enzymes et des gènes similaires avec leurs lointains parents solanacés était incorrecte. Alors que la structure finale des tropanes est similaire, la voie menant à ces alcaloïdes est différente. »
Afin de découvrir les dernières étapes restantes de la voie de la coca, le Dr D’Auria a collaboré avec le laboratoire du Dr Christina Smolke de l’Université de Stanford. Le groupe Smolke est expert dans la manipulation de levures et de micro-organismes pour produire d’importants composés médicinaux via des méthodes de biologie synthétique. Leurs recherches combinées sont publiées dans la revue Actes de l’Académie nationale des sciences.
« Avec [the Smolke group’s] aide, nous avons utilisé le pouvoir multiplicatif de la manipulation de gènes dans la levure pour tester de nombreux gènes candidats différents pour les étapes manquantes dans la voie de la coca. Essentiellement, à chaque étape inconnue, nous avons conçu et testé plusieurs séquences candidates », rapportent les chercheurs.
Ces séquences candidates proviennent d’études de transcriptome réalisées dans le groupe du Dr John D’Auria ainsi que dans le groupe du Dr Lyndel Meinhardt de l’USDA à Beltsville, Maryland (US).
« Grâce à cette puissante plateforme de découverte de gènes, nous avons réussi à identifier toutes les « étapes manquantes » restantes pour la biosynthèse du tropane dans la coca. Cela représente l’aboutissement de plus de dix projets d’étudiants diplômés de mon groupe et de 15 ans de mes recherches », déclare le Dr D « Aurie.
La partie la plus importante des découvertes confirme maintenant que la biosynthèse des tropanes a évolué indépendamment au moins deux fois au cours de l’évolution des plantes à fleurs. « C’est important car nous montrons également dans notre étude que vous pouvez mélanger et assortir les gènes des solanacées et des érythroxylacées et produire des tropanes », expliquent les chercheurs. En termes simples, la recherche fournit de multiples outils aux biologistes synthétiques pour commencer à concevoir la voie des alcaloïdes tropaniques dans des organismes qui ne les ont jamais produits auparavant, et avec la possibilité d’utiliser différentes enzymes pour des étapes similaires, il est possible d’optimiser ou de modifier ces étapes pour résultats chimiques spécifiques.
« En outre, nous montrons également que la partie initiale de la voie de la coca procède par un » détour « intéressant ou une voie alternative qui n’existe pas chez les espèces solanacées », explique Benjamin Chavez, le premier auteur de l’étude et titulaire d’un doctorat. RÉ. étudiant au laboratoire D’Auria. « Cela donne un aperçu de la façon dont le métabolisme des plantes peut trouver des solutions aux défis biochimiques. À savoir, nous pouvons comprendre l’interaction entre les précurseurs précoces et leurs goulots d’étranglement. »
Enfin, les chercheurs ont découvert une enzyme spécifique qui est responsable du soi-disant « groupe carbométhoxy » présent exclusivement dans les alcaloïdes de la coca. Les espèces de solanacées n’ont pas cette modification. Le groupe carbométhoxy est en partie responsable des propriétés euphorisantes de la cocaïne.
Plus d’information:
Élucidation de la biosynthèse des alcaloïdes tropaniques dans Erythroxylum coca à l’aide d’une plateforme de découverte de voies microbiennes, Actes de l’Académie nationale des sciences (2022). DOI : 10.1073/pnas.2215372119
Fourni par l’Institut Leibniz de génétique végétale et de recherche sur les plantes cultivées