Les chercheurs de Northwestern Medicine ont découvert de nouveaux mécanismes qui régulent la réponse des cellules aux facteurs de stress moléculaires, selon une étude publiée dans le Actes de l’Académie nationale des sciences.
Les résultats peuvent aider à améliorer la compréhension de la façon dont le cancer et d’autres maladies utilisent la programmation de la réponse au stress pour survivre.
« Les cancers ont ces génomes dérangés. Ils ont des mutations, ils sont hyperprolifératifs et ils sont soumis à des chimiothérapies et à des radiations, de sorte que ces gènes de réponse au stress deviennent vraiment essentiels à la survie au cancer », a déclaré Marc Mendillo, Ph.D., professeur adjoint de biochimie et de génétique moléculaire et auteur principal de l’étude.
David Amici, un étudiant du programme de formation des scientifiques médicaux (MSTP), était l’auteur principal de l’étude.
Toutes les cellules humaines contiennent des voies de signalisation adaptatives qui leur permettent de contrer différents types de facteurs de stress cellulaires et environnementaux. Cependant, comme ces voies de réponse au stress sont presque toujours étudiées individuellement, les mécanismes qui aident à réguler et à relier ces voies de réponse au stress sont restés mal compris.
Dans l’étude actuelle, l’équipe de Mendillo a utilisé des données de dépistage de la condition physique à l’échelle du génome compilées par un outil informatique appelé FIREWORKS, qui a été développé par le laboratoire de Mendillo, pour cartographier les phénotypes de stress de plus de 700 lignées de cellules cancéreuses, chacune ayant un fardeau unique de facteurs de stress intrinsèques.
L’approche a révélé un réseau de gènes favorisant les réponses cellulaires au stress ; un gène en particulier a retenu l’attention des chercheurs : HAPSTR1.
Ils ont découvert que HAPSTR1 joue un rôle central dans la signalisation du stress cellulaire et est également induit mécaniquement par des types spécifiques de facteurs de stress tels que les dommages à l’ADN, la famine cellulaire et la protéotoxicité.
De plus, HAPSTR1 interagit et est dégradé par une protéine appelée HUWE1, qui a déjà été impliquée dans différents cancers et troubles neurodéveloppementaux. La protéine est une ubiquitine ligase E3, ce qui signifie que sa seule fonction est de traquer des protéines spécifiques et de les dégrader.
Une analyse supplémentaire a révélé que HUWE1 et HAPSTR1 ont une relation quelque peu non conventionnelle : HUWE1 aide HAPSTR1 à contrôler la signalisation du stress et, à son tour, HUWE1 rétroagit pour favoriser la dégradation de HAPSTR1.
« La relation est compliquée dans la mesure où nous savons qu’ils ont cette fonction partagée, car la désactivation de l’un ou l’autre entraîne des types d’effets similaires », a déclaré Mendillo.
Dans l’ensemble, les résultats indiquent que HAPSTR1 est un acteur central dans un réseau de voies de réponse au stress favorisant l’adaptabilité cellulaire, selon Mendillo.
« En fin de compte, nous savons que HAPSTR1 favorise la résilience cellulaire à ces différents types de stress. Nous pensons que cela va être important dans les cancers et probablement d’autres maladies également », a déclaré Mendillo.
David R. Amici et al, C16orf72/HAPSTR1 est un rhéostat moléculaire dans un réseau intégré de voies de réponse au stress, Actes de l’Académie nationale des sciences (2022). DOI : 10.1073/pnas.2111262119